引 言
自1977 年连续性动静脉血液滤过被首次报道以来，对重症监护中的急性肾衰患者采取连续性肾脏替代疗法获得广泛认可[1]。支持者认为，连续性肾脏替代疗法比间歇性血液透析能提供更好的血流动力学稳定性。由于全身血流动力学的改善可能与肾缺血事件减少有关，所以连续性肾脏替代疗法可能会缩短肾功能恢复时间，甚至能提高患者存活率[2]。
对连续性肾脏替代疗法是否比间歇性血液透析更能改善预后还存在争议。一些研究小组比较了这两种疗法，但大部分都采用非随机的回顾性试验[3-8]，常比较用合成膜作连续性肾脏替代治疗与用铜仿膜作间歇性血液透析治疗的疗效[3-7]。这些试验显示，连续性肾脏替代疗法有提高患者存活率的趋势，尽管该组患者病情严重度评分较高。但另有 3 项前瞻性随机试验显示，连续性肾脏替代疗法与间歇性血液透析的优劣性是不确定的[9-11]。 Mehta 及其同事报道[9]，连续性肾脏替代治疗组的死亡率更高，但两个治疗组间与死亡率独立相关的诸多因素[性别、肝功能衰竭、器官衰竭，急性生理和慢性健康评估Ⅲ ( APACHEⅢ)得分]并不均衡，结果有利于间歇性血液透析。在对以上协变量进行校正后，两组间死亡率并没有差别。其余 2 项研究没有显示出连续性肾脏替代疗法更能改善患者存活率，但这 2 项研究的检验效能不足[10-11]。最近的 2 项荟萃分析也显示两个治疗组患者的预后不存在显著差异[12-13]。
除了大多数研究本身的回顾性性质和无对照设计的局限性外，其他因素包括连续性肾脏替代治疗技术、不同透析膜的使用、标准化透析方案的缺乏等都限制了这些研究结果的意义。因此，本研究旨在比较连续性肾脏替代疗法和使用聚丙烯腈膜的间歇性血液透析治疗对合并急性肾衰的多器官功能障碍综合征患者的存活率的影响。
方 法
1. 患者
1999 年 10 月 1 日至 2003 年 3 月 3 日，在法国大学或社区医院的 21 家内科或多学科重症监护中心进行一项前瞻性、随机和非盲法试验。入选的重症监护中心常规采用连续性肾脏替代疗法和间歇性血液透析治疗危重患者的急性肾衰。试验得到了当地伦理委员会的核准，并受一个独立的数据安全和监测委员会管理。在纳入患者时，获得了患者或家属的书面知情同意。在肾脏替代治疗开始前还未获得知情同意时，对患者的治疗是随机的，书面知情同意必须在 24h 内得到。这一作法符合法国临床研究的相关法律。
纳入标准：①急性肾衰 ― 定义为血清尿素≥36mmol / L 或血清肌酐≥310µmol / L [14]。②需要肾脏替代治疗。③多器官功能障碍综合征 ― 定义为 logistic 器官功能障碍评分[15]≥ 6 分，之所以选择≥6 分，是因为已将急性肾衰的评分假定为≥5 分。
8 个月后，入选试验的患者比例比预期的要低，主要是因为在达到规定的生物学入选标准前，对少尿患者已展开肾脏替代疗法，因此数据安全和监测委员会提议修正试验方案，增加新的纳入标准：少尿 ― 定义为每 16 h 尿量＜ 320 ml ，即使液体负荷正常。
剔除标准：怀孕，年龄＜ 18 岁，慢性肾衰（急性肾衰前血清肌酐＞ 180µmol / L ) ，梗阻或血管源性的急性肾衰，连续应用血管紧张素转换酶抑制剂，凝血功能紊乱（凝血酶原时间＜ 20% ，血小板计数＜ 30000 ／µl），无法控制的出血，简易急性生理评分（ SAPS ）Ⅱ37 分[16]，濒死状态，有严重基础病变（预计存活期＜8d ）。协调中心全天 24h 解答临床医生有关病例选择和随访等问题。
2. 步骤
由各中心患者的主治医师开始治疗并进行监控。每个中心在采用间歇性血液透析和连续性静脉血液透析滤过治疗急性肾衰方面都拥有丰富的经验。作者向各中心的研究人员提供建议，以期在治疗中获得最佳的代谢控制和血流动力学稳定性。对连续性静脉血液透析滤过组，推荐的初始设置为血流速度≥120ml / min ，透析液流速≥500ml / h ，超滤液流速≥1000 ml / h 。同时推荐治疗应持续进行，每 48 h 更换一次透析膜。对间歇性血液透析组，推荐的初始设置为血流速度≥250ml / min ，透析液流速 500 ml / min 。为达到最佳血流动力学稳定性，推荐在透析液中使用高钠浓度（150 mmol / L ）和低温(35℃)。治疗开始，应同时将导管连接在充有生理盐水的循环通路中（等容连接）至少 4 h ，对无尿或少尿患者则每 48 h 进行一次。对其他患者，治疗频率取决于血清尿素浓度（即维持尿素浓度＜ 40 mmol / L ）。
所有研究者均以标准的初始设置开始治疗，然后再根据每例患者的具体情况进行调整，以便达到代谢控制目标。在连续性静脉血液透析滤过组，代谢控制的目标是维持尿素浓度＜ 30 mmol / L ；在间歇性血液透析组，每次治疗后的尿素下降率应＞ 65％。一旦治疗开始，就不再测定透析剂量。为评估代谢控制情况，需检测两组患者每日的血清尿素浓度；对于间歇性血液透析组，根据治疗开始和结束时尿素浓度的最高值和最低值得出平均值。没有提供其他治疗（如液体负荷、血流动力支持、使用抗生素或机械通气）的指南。通过使用双腔或两个单腔静脉导管建立血管通路。抗凝使用普通肝素或者低分子量肝素，剂量根据每种方法的出血风险予以推荐。
通过使用带有预稀释 PRISMA 装置（ AN 69, 0.9m2, Hospal ）的 PRISMA 机器（ Hospal ，法国里昂）和碳酸氢盐溶液来比较间歇性血液透析与连续性静脉血液透析滤过的疗效。间歇性血液透析是利用各中心的设备完成的。所有治疗都必须采用与连续性静脉血液透析滤过组相同的高分子膜（ Nephral 500 , AN69 ，或 AN 69 ST 膜，面积 2m2， Hospal ) ，并采用碳酸氢盐透析液。
随机分组后，每例患者都接受相应的治疗。在连续性静脉血液透析滤过组，一旦患者的多器官功能障碍综合征缓解（定义为 3 d 内 logistic器官功能障碍评分＜ 5 分），或者经过 3 周的连续性静脉血液透析滤过后，使用间歇性血液透析容易控制急性期后病情时，该组患者就可以转到间歇性血液透析组（有计划地改变）。根据试验方案，其他任何原因所致的从一种治疗转至另一种治疗都是不被允许的。
为了避免违背试验方案，所有改变治疗方法的指征都必须与协调中心讨论。作者预先规定了允许临时改变治疗计划的理由，包括：①血流动力学耐受性差 ― 在全面评估血流动力学状况后排除存在连续性低血容量。②在确保遵守初始设置和代谢控制指南的情况下，出现体液平衡或代谢控制障碍。③发生治疗相关不良事件（出血或血小板减少症）或出现相应疗法禁忌证（如出血危险） — 在严格遵循有关抗凝治疗和抗凝剂使用禁忌证指南的情况下。④因技术问题不能继续治疗。
主要终点为 60 d 存活率。次要终点包括 28 d 和 90 d 存活率、患者住重症监护病房和医院的时间、肾外支持时间、肾功能恢复时间及不良事件的发生。“肾功能恢复时间”定义为自治疗开始至明确撤除肾脏替代疗法时。为避免任何疗效分析上的偏倚，应全程（从纳入研究至撤除肾脏替代治疗）记录不良事件（低血压、出血、血小板减少症、低血糖、低磷酸盐血症、低体温、心律失常、气栓和导管感染）。“低血压”定义为动脉收缩压≤80 mmHg ，或收缩压从基线值下降 50 mmHg 以上。“低体温”定义为中心体温≤35°C , “血小板减少症”指血小板计数＜ 50 000 ／µl，“低磷酸盐血症”指血液磷酸盐浓度＜ 0.6 mmol / L , “低血糖”指血糖浓度＜ 3.0mmol / L 。因出血事件导致输血应记录在案。
3. 统计学分析
先验估计间歇性血液透析组患者的死亡率为 45% , 假定连续性静脉血液透析滤过组患者的死亡率将比该值低15％。采用对数秩检验（α= 0.05 和 β= 0.10 ，双侧检验），并假设有10％的失访率，计算出必需的样本量大小为每组 240 例患者。由协调中心进行随机化分层和平衡 ( 4 例患者为一区组)。随机化由计算机集中产生，并经设在巴黎萨伯特医院特色门诊辅助病房的局域服务器通过电话传输。随后，系统会将一份传真传至中心，以确认分组方案。由每个中心的协调员来评价患者是否合格，讨论试验，获得书面知情同意，将患者纳入试验，确定治疗方案和执行干预。在患者纳入前，分组情况对研究者保密。由于干预本质的原因，患者和实施干预的医生对分组情况为非盲，但参与结果评估的人为盲法。
采用χ2检验或 Fisher 精确检验比较定性数据，必要时采用方差分析比较定量数据。对治疗结果采用意向性治疗分析。所有定量数据均用和 95% CI 报道。采用乘积-极限法进行存活分析，采用对数秩检验进行比较并用 Cox 比例风险模型校正[17]。比例风险假设需作检验[18]。发生在同一时间段上的事件用 Efron 法解释[19]。根据脓毒症的出现及与临床试验相关的混杂因素（中心、历法时间和方案修正）等，可对分析结果进行校正。为说明方案修正对主要终点的潜在影响，在试验全程评价患者存活率。采用 SAS 8.02 软件进行统计学分析。没有计划期中分析。
在研究开始后的最初 20 个月，数据安全和监测委员会注意到患者 60 d 存活率（ 22 % ）低于预期值。 2001 年 6 月进行了安全性分析，排除了连续性静脉血液透析滤过组死亡率增高的可能，建议研究继续进行。其结果是，由于存活率较低，样本量被调整到每组 180 例，以检验出与预期相同的组间存活率差异。
4. 研究基金赞助者的角色
研究基金赞助者未参与试验设计、资料收集、数据分析、数据解释及报告撰写。通讯作者有权使用全部研究数据并最终负责论文的提交与发表。
结 果
图 1 显示试验资料，表 1 显示受试对象的基线特征，表 2 表示不同的治疗方法。根据透析液平均流递、超滤液平均流速、患者体重和预稀释灌注，连续性静脉血液透析滤过的平均剂量为每小时 29 ml / kg (s= 11 ) （表 2 ）。间歇性血液透析组的透析剂量尚无可用数据。治疗第 1 周，间歇性血液透析的平均次数为 3 . 6 ( s=2 ) ，在此期间仅有 7 例患者每天接受血透治疗。通过测定每日平均尿素浓度评价疗效，结果表明两组间疗效无显著差异[15.7 mmol / L （s=7 . 5 ) vs14.8 mmol / L (s= 9 . 1 )]。两组每次治疗的净超滤液也无显著性差异。
两组的平均 60 d 存活率未见显著差异[平均差异1.1 % ( 95% CI-8.8％-11.1 % ) ] （表 3 和图 2 ) ，在研究的其他任何时间点，两组存活率也基本相同。 Cox 比例风险回归模型显示两治疗组的存活率并无显著差异。在住 ICU 时间或普通住院时间方面，两组也未见差异（表 3 ）。两组的肾功能恢复时间及比例也无显著差异。在离开 ICU 后，有 10 % ( 6 / 61 ）的间歇性血液透析治疗患者仍需进行血透，而在连续性静脉血液透析滤过组该比例为 7% ( 4 / 61 ) （P=0.5 ）。出院后，仅 1 例患者（来自连续性静脉血液透析滤过组）仍需接受透析。
研究期间意外发现在间歇性血液透析组，存活率随时间推移明显改善（ RR 0.67／年，95 % CI 0.56-0.80 , P＜ 0.0001 ) ，相反，连续性静脉血液透析滤过组的存活率随时间推移相对稳定。值得注意的是，在开始研究前，两种治疗技术在所有中心都被常规应用。对两组而言，患者被纳入时的基线特征并未随时间推移而改变，这就排除了整个研究期间发生不同病例混淆的可能性。作者注意到间歇性血液透析组存活率的提高并未受中心、每个中心患者人数和试验方案修正等的影响。
两组间大多数不良事件发生率并无不同。与连续性静脉血液透析滤过组相比，间歇性血液透析组中体温过低发生率更低（表 4 ）。 37 例患者在试验过程中改变治疗方法，其中 23 例患者（ 6% ）是因意外原因改变了治疗方式，包括间歇性血液透析组 6 例（ 3%），连续性静脉血液透析滤过组 17 例。在间歇性血液透析组，改变治疗方式的意外原因包括：持续血流动力学不稳定（ 3 例），技术问题（ 2 例），还有 1 例违反试验方案。在连续性静脉血液透析滤过组，注册登记时未发现存在抗凝剂使用禁忌证（ 7 例患者），违反试验方案（4 例），代谢控制不当（ 2 例），技术问题（ 3 例），以及尽管进行了有效的抗凝治疗但循环过滤器仍凝结（ 1 例）均导致变换治疗方式。
讨 论
在本项随机研究中，作者比较了连续性静脉血液透析滤过和间歇性血液透析疗法对多器官功能障碍综合征合并急性肾衰患者的疗效，结果发现两种疗法在患者存活率（任一时间点）、肾功能恢复率和恢复时间以及不良事件的发生（除低体温）方面均无差异。考虑到有多器官功能障碍综合征的危重患者住院时间较长，主要研究终点定为 60 d 存活率。在本研究中，患者 60 d 存活率比通常报道的急性肾衰重症监护患者的 28 d 存活率要低。值得注意的是， 28 d 存活率是 40 % ，院内死亡率是 71% ，这与采用 SAPSⅡ评分预测的院内死亡率相似 ( 70% ,s= 0. 2 %)。
这个死亡率与其他有关重症监护患者伴发急性肾衰的研究结果相符。在一项研究中， Guérin 及其同事报道的所有急性肾衰患者（定义为血清肌酐浓度＞ 300µmol / L , 24h 排尿量＜ 500 ml ，或是需要肾脏替代治疗）的院内死亡率是 66 %[22]。 Metnitz及其同事[23]将急性肾衰定义为需要肾脏替代治疗，报道的院内死亡率为 63％。在这两项研究中，器官功能障碍和脓毒症的发生率低于本试验结果，这表明本研究中患者病情更严重。 Silvester 及其同事研究报道的死亡率为 47% ，但与本研究相比，其研究人群的脓毒症患病率和危重评分更低。所以，在考虑到注册人群的疾病严重程度后，本研究所报道的患者存活率似与其他研究结果一致。
虽然一些回顾性研究报道称，连续性静脉血液透析滤过治疗所致低血压的发生率低于间歇性血液透析[3,5,25] , 但 3 项前瞻性随机研究的结果却与之相反[11,26,27]。本试验结果与 Misset 及其同事[26]报道的一致，未发现两组间的严重动脉性低血压发生率有显著差异。需要注意的是，治疗期间每天液体丢失的平均量，两组间并无显著性差异。从本质上讲，连续性静脉血液透析滤过治疗是连续进行的，而间歇性血液透析是隔天进行。因此，连续性静脉血液透析滤过的净超滤液量可能大于间歇性血液透析组，但正如最近 Augustine 及其同事所报道的那样，这对最终结果没有影响。
在本研究中，一些因素可能有助于两个治疗组患者的血流动力学稳定性。首先，两种治疗方法所用的高分子膜和透析缓冲液已标准化，而后两者是已知影响患者对肾脏替代疗法耐受性的因素。这是本研究与其他已发表研究的一个主要区别，因为在这些研究中，连续性肾脏替代疗法采用生物相容性膜，间歇性血液透析采用纤维膜，有时用醋酸盐缓冲液[3-4]。其次，作者也提供指南来改善间歇性血液透析中的血流动力学耐受性。作者鼓励研究者做等容连接（同时连接两条充满生理盐水的回路），在透析过程中逐步引入超滤液（最少持续 4h ) ，同时使用含有高浓度钠离子的凉透析液（ 35 ℃）。正如 Schortgen 及其同事所报道[28]，应用特殊方式明显提高了在间歇性血液透析中危重患者伴急性肾衰的血流动力学耐受性。值得注意的是，与之前的报道相比，本研究中变换治疗方式的发生率很低（ 6%），这主要归结于作者对有可能转换治疗方式的情况严格把关，以及应用治疗指南以获得最佳的代谢控制和血流动力学耐受性。
在研究中，间歇性血液透析治疗患者的存活率持续显著提高。这种存活率的提升不能用研究过程中患者自身情况的变化、各中心间的交互作用、中心大小及附加的入选标准来解释；作者不能完全排除研究过程中护理条件的改善对此造成的潜在影响，但对 Cub Rea 数据库[29]详尽分析后发现，同一时期，在法国的 38 个中心对类似人群进行的间歇性血液透析治疗中，患者的存活率没有任何变化。
在研究过程中两组的不良事件发生率并无差异。作者也评估了已知的影响透析剂量的因素变化对试验的影响，发现在两组中都有显著的效应。作者注意到在间歇性血液透析组最初 8d 的治疗中，透析频率明显提高（P= 0 .007 ）。在连续性静脉血液透析滤过组中，血液流速、超滤液流速和透析液流速也显著增加（P=0.05）。在本研究注册登记阶段发表的两篇研究论文提示[30-31]，随着血流滤过和间歇性血透中透析液剂量的增加导致患者存活率改善，这可能会在试验中影响到研究者的行为。由于在研究过程中两组都存在透析液剂量的变化，所以不能根据试验数据确定上述改变与间歇性血液透析组患者存活率改善有关。
本研究的一个潜在局限性是，对两种治疗方法中所用透析液的剂量缺乏全面比较。试验设计之初，尽管有回顾性数据可供参考[32]，但在 1998 年时透析剂量的预后价值并没有确立。此后，有两项研究提到了透析剂量对血流滤过[30]或间歇性血液透析疗效的影响[31]。在 3 组不同透析剂量（每小时 20 ml / kg 、35 ml / kg 和 40ml / kg ）的对比试验中， Ronco 及其同事[30]报道改善存活率的最低血流滤过剂量为每小时 35 ml / kg 。在本研究中，由超滤过率和透析率提供的平均透析剂量为每小时 29 ml / kg , 离上述靶剂量并不远。对危重患者间歇性血透时的透析剂量的测定仍有难度，因为在这种情况下还没有一个指标得到验证。常被用于间歇性血液透析的尿素动力学单池模型，可能对有多器官功能障碍综合征的危重患者不适用[33]。
用此法估算透析剂量， Schiffl及其同事[31]指出对急性肾衰患者而言，与隔日血透相比每日血透更能改善存活率。虽然作者无法将本研究中的间歇性血液透析策略与 Schiffl及其同事的资料相比，但提出了获得最有效的间歇血液透析及连续性静脉血液透析滤过的治疗指南。作者的指南更倾向于把重点放在基于尿素去除和平均血清尿素浓度的代谢控制上，而不是透析频率本身。在本研究中，间歇性血液透析的平均时间尿素浓度（15.7mmol / L ）低于 Schiff及其同事研究中的最好组浓度（ 21.7mmol / L ）。除此之外，本研究报道中两组的平均时间尿素浓度均值相近，这表明两组代谢控制的水平相当。
本研究显示，对有多器官功能障碍综合征伴急性肾衰的患者应用连续性肾替代治疗或间歇性血液透析治疗，其 60 d 存活率无差异。需注意的是，即使在血流动力学不稳定的患者中，两组血流动力学耐受性也无差异。这些数据提示，只要采用严格的治疗指南来改善危重患者的耐受性和代谢控制，所有患者实际上都可以应用间歇性血液透析治疗。
Lancet 2006 ; 368 : 379-85
（程伟 译）
Acknowledgments:
We thank R Bellomo for his advice during the redaction of the manuscript, P Aegerter (Biostatistic unit, A Pare University Hospital, Paris, France) and B Guidet (Intensive-care unit, St Antoine University Hospital, Paris, France) for the use of Cub Rea database, and the nursing teams in all participating centres. This study was supported by the Societe de Reanimation de Langue Francise, with a grant from the Delegation C1 Ia Recherche Clinique de I’ Assistance Publique-Hoitaux cle Paris (Projet Hospitalier de Recherche Clinique) and Hospal Inc (Lyon, France).
Department ol Intensive Care (C Vinsonneau MD, J -D Chiche MD, J -F Dhainaut MD), and Emergency Medicine (J -F Dhainaut), Cochin Port- Royal University Hospital, Rene Descartes University, Paris, France; De partment of infectious Disease and Intensive Care, Pontchaillou University Hospital, Rennes, France (C Camus MD); Department of Intensive Care, Pitie -SaIpetriere University Hospital, Paris, France (A Combes MD); De- partment of Intensive and Nephrology Care, Tenon University Hospital, Paris, France (M A Costa de Beauregard MD); Department of Intensive Care, Lapeyronie University Hospital, Montpellier, France (K Klouche MD); De- partment of Intensive Care, La Source, Orleans, France (T Boulain MD); Department of Intensive Care, Montreuil, France (J -L Pallot MD); and De- partment of Biostatistics, Necker University Hospital, Paris, France (P Taupin MD, Paul Landais MD).
Contributors :
J F Dhainaut, C Vinsonneau, J L Pallot, P Landais participated in the trial design. J F Dhainaut, C Vinsonneau, J L Pallot, P Landais, C Camus, A Cornbes, M A Costa de Beauregard, K Klouche, T Boulain, J D Chiche, P Taupin participated in the data analysis and interpretation of the results. C Vinsonneau, C Camus, A Combes, M A Costa de Beauregard, K Klouche, T Boulain, J L Pallot and J D Chiche obtained the data. P Taupin and P Landais were involved in the statistical analysis. All authors participated in the writing of the manuscript.
Conflict of interest statement: The named authors declare that they have no conflict of interest.
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