阿司匹林在结肠直肠癌远期发病风险中的效用：随机试验和观察性研究的一致性证据

Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer : consistent evidence from randomised and observational studies

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Background

Randomised trials have shown that aspirin reduces the short-term risk of recurrent colorectal adenomas in patients with a history of adenomas or cancer, but large trials have shown no effect in primary prevention of colorectal cancer during 10 years' follow-up. However, the delay from the early development of adenoma to presentation with cancer is at least 10 years. We aimed to assess the longer-term effect of aspirin on the incidence of cancers.

Methods

We studied the effect of aspirin in two large randomised trials with reliable post-trial follow-up for more than 20 years: the British Doctors Aspirin Trial (N=5139, two-thirds allocated 500 mg aspirin for 5 years, a third to open control) and UK-TIA Aspirin Trial (N=2449, two-thirds allocated 300 mg or 1200 mg aspirin for 1–7 years, a third placebo control). We also did a systematic review of all relevant observational studies to establish whether associations were consistent with the results of the randomised trials and, if so, what could be concluded about the likely effects of dose and regularity of aspirin use, other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), and the effect of patient characteristics.

Results

In the randomised trials, allocation to aspirin reduced the incidence of colorectal cancer (pooled HR 0·74, 95% CI 0·56–0·97, p=0·02 overall; 0·63, 0·47–0·85, p=0·002 if allocated aspirin for 5 years or more). However, this effect was only seen after a latency of 10 years (years 0–9: 0·92, 0·56–1·49, p=0·73; years 10–19: 0·60, 0·42–0·87, p=0·007), was dependent on duration of scheduled trial treatment and compliance, and was greatest 10–14 years after randomisation in patients who had had scheduled trial treatment of 5 years or more (0·37, 0·20–0·70, p=0·002; 0·26, 0·12–0·56, p=0·0002, if compliant). No significant effect on incidence of non-colorectal cancers was recorded (1.01, 0.88–1.16, p=0.87). In 19 case-control studies (20 815 cases) and 11 cohort studies (1 136 110 individuals), regular use of aspirin or NSAID was consistently associated with a reduced risk of colorectal cancer, especially after use for 10 years or more, with no difference between aspirin and other NSAIDs, or in relation to age, sex, race, or family history, site or aggressiveness of cancer, or any reduction in apparent effect with use for 20 years or more. However, a consistent association was only seen with use of 300 mg or more of aspirin a day, with diminished and inconsistent results for lower or less frequent doses.

Interpretation

Use of 300 mg or more of aspirin a day for about 5 years is effective in primary prevention of colorectal cancer in randomised controlled trials, with a latency of about 10 years, which is consistent with findings from observational studies. Long-term follow-up is required from other randomised trials to establish the effects of lower or less frequent doses of aspirin.

背景随机试验表明，阿司匹林可降低既往有结肠直肠腺瘤或结肠直肠癌病史的患者结肠直肠腺瘤复发的短期风险，但大型试验显示在 10 年的随访期中阿司匹林并无结肠直肠癌一级预防作用，而早期腺瘤进展至癌变至少需要 10 年时间。本研究旨在评估阿司匹林在癌症发生中的远期效应。

方法通过两项大型随机试验研究阿司匹林的效应，即英国医师阿司匹林试验（n = 5139，其中，2 / 3 服用阿司匹林 500 mg / d 连续 5 年， 1 / 3 作为空白对照）和英国短暂性脑缺血（UK-TIA）阿司匹林试验（n = 2449 , 2/3服用阿司匹林 300 mg / d 或 1200 mg / d 1-7 年，1 / 3 服用安慰剂作为对照），并在试验后进行了＞ 20 年的随访。同时，系统性回顾了所有相关的观察性研究以明确是否与这两项随机试验结果一致。若结果一致，则对阿司匹林剂量与规律应用、其他非固醇类抗炎药（ NSAID ）及患者特征对试验的可能效应进行总结。

结果在这些随机试验中，应用阿司匹林后结肠直肠癌的发生率降低（汇总 HR 0.74 , 95 % CI 0.56 -0.97 ，总体P=0.02 ；应用阿司匹林≥5 年后 HR 0.63 , 95 % CI 0.47-0.85 , P = 0.002 ）。然而，在 10 年潜伏期后阿司匹林的这种效应才表现出来（0-9年：HR 0.92 , 95 % CI 0.56-1.49 ，P=0.73 ; 10-19 年： HR 0.60 , 95 % CI 0.42-0.87 ; P = 0.007），并且与预定的治疗时间和患者依从性独立相关，而那些预定的规律治疗≥ 5 年患者在随访10-14 年时最为显著（ HR 0.37 , 95 % CI 0.20-0.70 , P = 0.002 ；若依从性好 HR 0.26 , 95 % CI 0.12-0.56 ，P=0.0002 ）。其他肿瘤（非结肠直肠癌）的发生率无显著性变化（ HR 1.01 , 95 % CI 0.88-1.16 ；P=0.87 ）。在 19 项病例对照研究（20 815 例）和11项队列研究（1 136 110 例）中，规律应用阿司匹林或NSAID 均与结肠直肠癌风险降低有关，尤其是在服用≥10年后，而且无论在年龄、性别、种族、家族史、肿瘤部位或分期，还是在应用≥20年出现显著降低肿瘤发生的效应上，阿司匹林与其他 NSAID 之间均无显著性差异。然而，这种一致相关性只出现在剂量≥300 mg / d 阿司匹林时，而小剂量和低频次用药时这种相关性就会减弱，而得出非一致性结果。

结论 在随机对照试验中，连续5年应用剂量≥300 mg / d 的阿司匹林有助于结肠直肠癌一级预防，大约10年的潜伏期后这种作用表现出来，与观察性试验结果一致。而对于其他随机试验，还需要长期随访以明确小剂量或低频次应用阿司匹林的效应。

引言

在发达国家中，结肠直肠癌是发病率位居第二的恶性肿瘤，其终生患病风险为5% ，全世界每年约有100万新发病例^[1]。大部分结肠直肠癌由结肠腺瘤发展而来（即所谓的腺瘤-癌顺序^[1-2]）。一些随机试验已发现阿司匹林^[3-5]和环氧合酶2( COX-2 ）抑制剂^[6-8]可以降低40％有腺瘤或结肠直肠癌病史患者的复发。然而，这些试验只有 2-3 年的随访期，因此还不能明确阿司匹林或 COX-2 抑制剂对结肠直肠癌的作用。尽管阿司匹林或 COX-2 抑制剂对腺瘤恶变具有预防作用，但这种可能性并不确定。然而，这样信息却很重要，因为在发达国家高达40％的人群中，截至60岁时已有1个或多个结肠腺瘤，但这些腺瘤的癌变率不到10%^[9]。此外，短期应用阿司匹林或 COX-2 抑制剂属于二级预防措施，不能认定在长期治疗中也有效应，更不能假定在一级预防中有相同的效应。事实上，在一项“女性健康研究”随机试验中，平均随访10年的结果显示，与安慰剂组对比，小剂量阿司匹林对结肠腺瘤的进展无效应（2510 例vs 2578 例， RR 0.97 , 95 % CI 0.92-1.02 )^[10]。

因为COX-2 抑制剂对血管系统存在不良反应的风险，故不推荐长期应用^[11-12]。但在有或无血管疾病的患者中，长期阿司匹林治疗却是可行的^[13-14]。动物实验证实阿司匹林可降低实验诱导性结肠癌的发生率^[2]，并且一些观察性研究已经报道规律应用阿司匹林[或其他非固醇类抗炎药（ NSAID ) ］可降低结肠直肠癌的发生率^[15-60], 各研究在阿司匹林的显著效应上存在明显异质性^[61-62]，而且最近的两项大型队列研究报道无任何效应^[46,59]。其他相关危险因素的观察试验已经指出随机试验的必要性，以证明其因果关系^[63-64]，并且在两项大型有关阿司匹林一级预防试验的 10 年随访期中显示阿司匹林对结肠直肠癌无效^[10,65]。然而，考虑从腺瘤（此时服用阿司匹林被认为已经起效^[9]）发展至结肠直肠癌需要 10-15年，因此，预计阿司匹林的效应需经过 10 年以上的潜伏期^[66-67]。

因此作者在两项大型随机对照试验中，将服用阿司匹林与未服用进行对比，研究阿司匹林在随后的结肠直肠癌发生中的效应，其可靠的数据来自于既往试验后随访 20 年以上的结果。同时对相关的观察性研究进行了系统回顾，依据治疗时间和暴露程度（剂量）进行适当的分层后，以评估其对结肠直肠癌的结果是否与随机试验结果一致，如果结果一致将对阿司匹林及其他 NSAID 长期持续治疗剂量与规律用药的效应以及年龄、性别、种族、家族史、病灶部位或侵袭性对肿瘤的影响。

方法

1. 随机试验

两项随机对照试验，即英国医师阿司匹林试验^[68]和英国短暂性脑缺血阿司匹林试验（UK-TIA 试验）^[69]，分为阿司匹林组与非阿司匹林组，于1980 年前后在英国开始。两项试验的方法与结果既往已有报道^[68-69]。通过英国国立癌症登记处对所有肿瘤患者进行持续的试验后远期随访。随访研究经机构研究伦理委员会批准。在英国医师阿司匹林试验中，共将 5139 例（1978 年纳入 4377 例，1979 年纳入762 例）生于1900年或之后并长住英国的男性医师纳入其中。纳入标准：对阿司匹林无禁忌证，既往未规律服用阿司匹林，无消化性溃疡、卒中或心肌梗死病史。以 2 : 1 的比例将患者随机分为口服阿司匹林组（按意愿给予 500 mg 阿司匹林普通制剂、可溶片或泡腾片，如有必要加用 300 mg 阿司匹林肠溶片，若出现禁忌证后可停用）和非阿司匹林组（若有特异性指征可给予阿司匹林）。试验中未使用安慰剂。治疗持续 5-6 年（直至 1984 年）。所有研究对象需每 6 个月完成一份关于其健康状况与服用阿司匹林或其他抗血小板制剂后状况的简短问卷调查表。在试验结束时，再完成一份问卷调查表，在存活的受试者中 99 ％完成了此调查表。英国国立癌症登记处和登记主管办公室也有受试者的记录，所有癌症患者和死亡患者的记录均保留至 2001 年，即此试验开始后的 23 年（或至其迁移出英国）。

UK-TIA 试验的研究对象是 1979-1985 年（中位时间 1982 年）来自英格兰和爱尔兰的 33 所医疗中心的 2449 例患者。纳入标准：近期（通常3个月内）有 TIA 或轻度缺血性卒中病史，年龄＞ 40 岁，无重大致残性卒中史，对阿司匹林耐受，无乙醇中毒、慢性肾功能衰竭或消化性溃疡病史。既往规律服用阿司匹林或有严重非血管性疾病的患者除外。随机分组后分别给予阿司匹林 1200 mg / d ( 300 mg／片，2 片／次， 2 次／d ）和 300 mg / d ( 150 mg ／片，晨服2 粒，晚间口服 2 片安慰剂）以及安慰剂组（2片／次，2次／d）。由一名内科医师每隔4个月对患者随访 l 次，直至患者死亡或 1986 年试验按计划结束。每次随访记录药物不良反应和患者对药物治疗的依从性。每例患者均经登记主管办公室登记，并且在 2005 年底，即中位纳入时间 23 年后才获得所有的死亡证明。在试验期间或之后，获得所有相关癌症登记处新发的确诊癌症患者数据，目前这些癌症登记处已覆盖整个英格兰和爱尔兰。有关英格兰和威尔士（ 2297 例患者）及苏格兰（ 62 例患者）癌症登记的数据从试验开始就已经获得。 1994 年 5 月在北爱尔兰癌症登记处登记的 79 例患者和 1994 年 1 月在爱尔兰国立癌症登记处登记的 11 例患者已全部通过手术治疗。此外，还获得了伦理学批准及与各个癌症登记处相互链接的授权。

对两个队列均进行长期随访，由具备资格的医疗人员根据国际疾病分类（ ICD ）第 9 版或第 10 版对所有结果进行编码： ICD9（结肠：153 , 1530-1539 ；回肠：154 , 1540 -1541 ；原位癌：结肠 -2303 ，直肠 -2304 ）和ICD10（结肠：C180-C188 ；结肠直肠连接处： C19X ；直肠： C20X ；原位癌：结肠 - D010 ，结肠直肠连接处 -D011 ，直肠 -D012）。

所有数据均通过意向治疗分析（除非特殊要求）。试验的主要终点为结肠直肠癌，其他癌症为次要终点。在 UK-TIA 试验中的两个阿司匹林治疗组联合提高了统计效能，而两项试验阿司匹林组vs非阿司匹林组的随机比率均为 2 : 1 。整个随访期间，按每 10 年划分在两项试验各自和汇总的样本中采用 Kaplan-Meier 累积曲线评估阿司匹林在结肠直肠癌发生中的效应。

在UK-TIA 试验中根据随机分组日期，预定的治疗时间为 1-7 年以上不等，然而，英国医师阿司匹林试验恰恰在两个具体日期随机分组，所以预定治疗时间就准确定在 5 年或 6 年。为了研究两项试验中相对治疗时间长度对结果的影响，分析了 UK-TIA 试验中在 1981 年 10 月之前随机分组的一个亚群，此群也预定了≥5 年的治疗时间。在整个 UK-TIA 试验人群中，通过将此亚群与阿司匹林治疗时间＜ 5 年的患者进行对比，也验证了阿司匹林对结肠直肠癌的影响与治疗时间成比例的假设，在 Cox 模型中将治疗时间作为阿司匹林分组的交互作用因素分析。同时，也将治疗时间作为一个连续变量进行分析。

通过剔除那些自诉在超过 50％的随访期中不能依从治疗的患者，评估治疗依从性对结果的影响。在该分析中，为了避免因不良原因（因为出现癌症可以影响依从性）导致的任何偏倚而将试验期间进展为癌症的患者剔除。在英国医师研究中，对非依从患者（被随机分配至非阿司匹林组，但又规律口服阿司匹林超过 5-6 年试验期的一半时间）的结果分析中也剔除了对照组中未服用安慰剂的患者。

为了证实阿司匹林对结肠直肠癌作用的潜伏期，在预定试验性治疗后 5 年的随访期中对癌症风险进行评估。分别计算每个时间段中结肠直肠癌诊断的风险比 ( HR ）和 95 % CI ，尝试应用 Cox 回归模型对汇总数据进行分层。

2. 观察性研究

对已报道的有关阿司匹林或 NSAID 与结肠直肠癌风险之间关系的观察性研究进行了系统回顾。由两名 Pubmed 观察人员确定入选研究（最新查阅时间为 2006 年12月31日），搜索词为［“ neoplasms ”（医学主题词表术语）或“ Cancer ” （正文词）］和［ “aspirin”或“ Salicyl ”或 “ anti-inflammatory agents 、 non-steroidal ” （医学主题词表术语）或“ anti -inflammatory agents 、non-steroidal ”（药理作用）或“ NSAID ”（正文词）］。研究限定于人类，但对语种无限定。搜索了所有确定的研究文章的参考文献和既往的系统性回顾。纳入了探讨应用阿司匹林或 NSAID 与结肠直肠癌风险关系的队列研究或病例对照研究，排除在特殊疾病人群中所进行的试验（如类风湿疾病、结肠息肉病等）。

通过两名独立的评估人员（ EF 和 PMR ）选取数据，其中包括：研究类型（病例对照研究或队列研究），人群资料（基于社区或医院、年龄、性别、种族、纳入的时间段，剔除者），对照组和试验组匹配（病例对照研究），随访时间长度（队列研究），阿司匹林规律应用的定义，主要结果（包括不同药物剂量的分层效果、药物服用的频次及时间、年龄、性别、种族，及结肠直肠癌家族史）和在队列研究中对年龄、性别或其他潜在混杂因素进行校正的结果。

对报道的单纯服用阿司匹林或 NSAID 和二者联用的数据进行分析。对于一次研究发表出几篇重叠文章的情况，可采用最近的一次分析（通常是规模最大的）。确定用药情况的方法（如访谈、处方资料等）各有不同，各试验有关规律服用药物的定义也大相径庭。因此最初分析了各种服用阿司匹林、 NSAID 或二者联用的情况，随后的对比研究则采用相似的规律服用药物的定义。对于病例对照研究和队列研究中曾经应用阿司匹林或 NSAID 的时间，可以据报道拟定＜ 10 年或≥10 年；也可从每项研究报道中提取出关于最规律或服药时间最长患者的数据，将其称之为“最大报道剂量”（≥300 mg / d 阿司匹林，应用≥10 年）。

对于病例对照研究，计算出应用阿司匹林或 NSAID 的病例与对照组相比的优势比（OR）。若各试验间的总体异质性P＜0.1 ，则采用随机效应荟萃分析进行汇总分析；若P ≥0.1 则采用 Mantel-Haenszel 方法进行固定效应荟萃分析。异质性P值通过χ2检验计算。

在队列研究中，不可能采用传统的荟萃分析，因为数据经常只采用每人年随访事件、校正风险比，或两者皆有的形式报道（或对服用者和未服用者在一些关键的、不可避免的混杂因素如年龄性别上的差异进行相应的回顾性分析），但可作出定性结论。所有数据采用 SPSS 15.0系统分析。

3. 研究基金赞助者的角色

基金赞助者未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和研究报告书写。通信作者有权使用所有研究数据，并负责论文发表。

结果

1. 随机试验

5139例［年龄（61.6±7.0）岁，31％为吸烟者］和2449 例（年龄 60.3±9.0 岁，73 ％为男性； 53％为吸烟者）患者分别被随机纳入英国医师阿司匹林试验和 UK-TIA 试验。所有被纳入英国医师阿司匹林试验中的患者均接受了 5-6 年[（ 5 .70±0.89 ）年]的治疗，而且99％的存活者在 1984 年按计划在末次随访时完成了最后的问卷调查^[68]。UK-TIA 试验中的患者接受了 1-7 年的治疗而且所有患者在 1986 年按计划在末次随访时全部得到统计^[69]。两项试验在随后的国家癌症和死亡登记中延长了随访期（ M = 23 年）。英国医师阿司匹林试验和 UK-TIA 试验在随机分组后的存活时间分别为（18.0±6.5年）和（14.4±7.9）年。

癌症的确诊方法是可靠的。例如，在 UK-TIA 试验中， 10 例在临床随访中诊断的结肠直肠癌患者均经癌症或死亡登记得到确认。同样，在 UK-TIA 试验结束后 50 例诊断为结肠直肠癌患者中，48 例通过了癌症登记，只有 2 例仅在死亡登记中。

从随机分组开始进行的意向治疗分析显示，在随访期结肠直肠癌的发生率显著降低（表 1 ）。将随访期以每 10 年划分后，两项试验中结肠直肠癌的发生率在随机分组后的第一个 10 年内未见明显降低，但在第二个 10 年却显著降低（表 2 ）。

对于非结肠直肠癌的风险性，意向治疗分析显示，在汇总分析和单项试验分析中（英国医师阿司匹林试验：617 / 3429 vs 297/1710 , HR 1.02 , 95 % CI 0.89- 1.18 , P=0.73 ; UK- TIA 试验：284 / 1632 vs 141 / 817 , HR 1.04 , 95 % CI 0.85-1.28 , P = 0.69 ) ，阿司匹林无作用（表 1 ) ；而且即使将汇总分析局限在预定治疗≥5年的患者，阿司匹林也未显示效应（UK- TIA 试验中剔除治疗时间较短的患者）。任何一种非结肠直肠癌的发生率均未降低（P≥0.25）。

在UK-TIA试验的治疗时间内，阿司匹林对结肠直肠癌风险的效应随规律试验治疗时间的延长而增加（以每 5 年划分后P=0.004 ，持续应用P=0.009 ）。为了与英国医师阿司匹林试验对比匹配，分析了 UK-TIA 试验中治疗时间≥5年的一个亚群（937例）。在这两项试验长期的随访中，服用阿司匹林≥5年导致结肠直肠癌发生率明显降低（图 1 ) ，英国医师阿司匹林试验：HR 0.70 , 95 % CI 0.51-0 .97 , P=0.03 ; UK-TIA 试验 HR 0.29 , 95 % CI 0.12 -0.69 , P = 0.006 ；汇总样本（校正后） HR 0.63 , 95 % CI 0.47-0.85 , P = 0.002 。在 UK -TIA 试验中有两组（300 mg / d vs 1200 mg / d ）的癌症数量太少不能进行可靠的对比。

在英国医师阿司匹林试验中随机治疗的依从性为中等。在随机分组后第 1 年，阿司匹林组的 3429 例医师有 661 例（19%）停止服用阿司匹林，在随后的每个5年中均有5％的停服率。在非阿司匹林组，每年有2％开始服用（规律性或非规律性的），通常是由于发生了血管疾病。试验结束后有关阿司匹林应用的数据未获得。UK-TIA 试验中患者依从性较好，但大约12％的患者在 4 个月随访期之前就停止试验性服药（虽然一些患者后来又开始服用），安慰剂组12％的患者在试验某个阶段服用非试验性的阿司匹林。图 1 显示的是在剔除了超过50％随访期的不依从对象后，试验结束时两项试验单项和汇总分析的结肠直肠癌发病率。将试验期间确诊为癌症的病例予以剔除，以避免潜在的偏倚（进展为癌症可能影响研究对象对治疗的依从性）。在英国医师阿司匹林试验中，剔除了依从性差的研究对象后，阿司匹林对结肠直肠癌发生率的影响显著。

为了确定阿司匹林在结肠直肠癌中的作用潜伏期，试验结束后又进行了为期 5 年的随访研究。表 3 显示了采用 Cox 回归模型对汇总数据分层后每个时间段结肠直肠癌发生率的 HR 及95% CI 。随机分组后 5-9 年无显著性效应，但在 10-14 年后结肠直肠癌的风险显著降低。当把研究对象限定在预定试验治疗≥5 年的患者中，且剔除了在超过 50％的随访期评估中不依从的患者后，此效应增强（图 2 ）。随机分组15年后未发现阿司匹林对结肠直肠癌的显著性效应（表 2 ）。在试验性治疗结束后，对每例患者进行为期10 余年的选择性分析也未发现结肠直肠癌发生率降低（汇总 HR 0.79 , 95 % CI 0.52-1.21 ; P = 0.33 ）。

2. 观察性研究

从电子数据库中检索出 7728 篇相关文献。根据摘要选出 249 篇可能相关的文章，在回顾参考文献后又选出 21 篇文章。因此，共对 270 篇发表的文章进行了详细回顾，其中 2 篇为中文，其余均为英文文献。在 46 篇报道中^[15-60]，有 43 篇分别由 2 名评估者独立鉴定。

病例对照研究中，共鉴定出 31 篇文献，其中记录了 19 项独立的关于阿司匹林或 NSAID 与结肠直肠癌相关性的病例对照试验（网表 1 ) ，共纳入了 2 万多例癌症病例资料^[15-45]。所有这些试验中的病例组和对照组均在年龄和性别上相匹配。由于某些试验数据是从几项不同的报道中提取的，所以引用的试验数量与提供的参考文献数量并不一致。有一项研究报道的是1项队列研究和 1 项巢式病例对照研究，因此将这两项研究均包括在内^[44-45]。

虽然服用阿司匹林或 NSAID 的定义与对照组中服药的比例在各试验中差异较大（网表 1 ) ，但多数试验提示在病例组中阿司匹林或 NSAID （规律或不规律）用量减少（汇总 OR 0.80 , 95 % Cl 0.73-0.87 ; P < 0.0001 ）。

但各试验之间存在显著的异质性（P＜0 .0001 ) ，这在小型试验中更为明显（图 3 ) ，病例组的平均服药者比例与对照组（定义为阿司匹林或 NSAID 的服用者和相对服用者）相比，存在很强的负相关性（加权回归：r²＝ 0.60 ; P=0.0002 ）。为了减小阿司匹林或 NSAID 的基础应用和剂量上的真性差异，仅分析了美国和加拿大的 13 项试验，但负相关性依然存在（加权回归：r²=0. 71 ；P=0.0003 ）^{[16-18,28,30,32-35,38,40,43-44]}。

依据阿司匹林或 NSAID 的服用剂量对 14 项试验进行了分层分析（网表1 ）。最大报道剂量（最规律或服药时间最长）在 14 项试验（ OR 0.64 , 95 % CI 0.59-0.70 , P＜ 0. 0001 ；异质性 P=0. 87）和所有的 19 项试验中 ( OR 0.59 , 95 % CI 0.52-0 .67 , P < 0 . 0001 ；异质性 P = 0.02 ，表 3 ）的相关性一致，而且不再与病例的平均比例和对照组中服药者的比例相关（r²=0.10 ；P=0.18 ）。在特别观察非规律性或偶尔服用阿司匹林或 NSAID 的8 项试验中，未发现其与结肠直肠癌的相关性（OR 1.01 , 95 % CI 0.93-1.09 , P= 0.87 ；异质性 P = 0 . 05 ）。

依据规律服用阿司匹林或 NSAID 的时间对 9 项试验^［^{16-17,20,25,28,32,34-35,37}^］进行了分层分析。短期： < 5 年或 < 10 年（OR 0.79 , 95 % CI 0.74-0.84 , P < 0.0001 ;异质性P = 0.11)；长期≥5年或≥10 年（ OR 0.69 , 95 % Cl 0.63-0.76 , P < 0. 0001;异质性 P = 0.21)。

5 项试验^{[16-17,28,35,37]}报道了规律服用阿司匹林或 NSAID≥10 年的数据(汇总 OR 0.60 , 95% CI 0.52 – 0. 69,P＜ 0.0001 ；异质性P= 0.50)。这些试验的对照组中仅 3.6 % ( 3. 3%- 13.4 % ）规律服用药物≥10 年。

队列研究中，共鉴定出了 17 篇文献，其中记录了11项关于阿司匹林或 NSAID 与结肠直肠癌相关性的独立队列研究（网表 2 ) ，共纳入了 1136110 例患者， 5999 例在随访时发展为结肠直肠癌。8 项试验仅对阿司匹林进行研究^[44-60]。由于数据的记录通常采用随访期间每人年的事件发生率或校正的 HR ，所以未能进行荟萃分析。但可进行以下观察：第一，除 2 项试验外，其他试验均提示应用“最大报道剂量”的阿司匹林或 NSAID 可降低结肠癌的发生率（网表 2 ) ，未指出效应的两项研究只局限于服用阿司匹林，而且无服用时间的相关数据^［^51-54]；第二，多数研究在进行年龄、性别和其他潜在混杂因素校正后上述相关性并未减弱；第三，在所有依据既往服用阿司匹林或 NSAID 的时间进行分层分析的 6 项试验中，与治疗时间＜ 10 年的患者相比，治疗时间≥ 10 年的患者患结肠直肠癌的风险有较大程度的降低^{[46-50,57,59]}。在详细报道药物服用时间数据的3 项试验中，应用阿司匹林 10 年后才显示出明显效应（网表 2 )^[46-47,50]。

对于次级分析，在北美（13项病例对照试验^{[16-17,20,28,30,32-35,37-38,43-44]}，9项队列试验^{[44,46-48,51,54,58-60]}）进行的研究与其他地区相比，在发表年份或采集方式（基于医院vs基于人群）没有系统性差异。结肠癌与直肠癌相比（9项病例对照试验^{[17-19,21-22,25-26,35-37,40-41,43]}, 4 项队列研究^{[47,49-50,58,60]}) ，在上述相关性上亦无一致性差异；根据结肠癌发病部位（5项病例对照试验^{[19-20,28,35,37]}和4项队列研究^{[47,50,58,60]}）、癌症的侵袭性（致死或转移） ( 4 项病例对照试验, 3 项队列研究^{[44,47-49,57]}）性别[(10 项病例对照试验^{[17-18,20,22,24-25,28-29,35-38,42-43]} ,4 项队列研究^{[44-45,50-51,54-55,57]}）在单一性别研究之间（男性：1项队列研究^[48]；女性：1项病例对照试验,2 项队列试验^[47,49,58]）]、种族（ 2 项病例对照试验^[20,38-39]) ，或根据结肠直肠癌的家族史（ 2 项病例对照研究^[18,20]，1 项队列研究^[47]) ，在这些方面，结肠癌与直肠癌均无显著性差异。而且，药物作用并不随年龄改变而发生显著变化^{[18,20,22,35-37]}。

8 项病例对照试验分别评估了规律服用阿司匹林和NSAID 的效应^{[21-22,24,33-34,37-38,40]}，结果发现这些药物对结肠直肠癌的效应之间有相似的联系：单独应用阿司匹林 OR 值为 0.75 ( 95 % CI 0.63 – 0.88 ，P=0. 0004 ；异质性P = 0.02 ) ；单独应用 NSAID 的 OR 值为 0.70 ( 95 % CI 0.58-0.83 ，P ＜ 0.0001 ；异质性 P = 0.05 ）。

数项病例对照试验^[28^，^43]，和队列研究^[44-45^，⁴⁷^，⁵⁰^，^57-58]报道每周不断增加阿司匹林或 NSAID 的剂量（每日服用）对结肠直肠癌的效应增高。其他几项试验也报道了相似的剂量一反应效应^[17^，^31-32]。3 项病例对照试验也报道了通过剂量分层的阿司匹林每日应用出现明显的效应^[22^，³³^，^37]：一项研究发现服用 75 mg / d 或150mg / d 的阿司匹林与结肠直肠癌无相关性，但服用剂量为 300 mg / d时，结肠直肠癌的相对发生率降低 40％^[22]；另有一项研究报道了5 种剂量类型（范围从＜ 162 .5 mg / d 至≥650 mg / d ）的阿司匹林对结肠直肠癌的发生均无显著差异^[37]，但却指出仅在≥325 mg / d 时显著相关（OR 0.68 , 95 % CI 0.53-0. 88 ；P= 0.003 ) ；而且有一项研究报道 NSAID 与结肠直肠癌和腺瘤之间有较强的相关性，但当治疗药物为 75 mg / d 的阿司匹林时却无显著相关性^[33]。

3 项队列研究报道了一些有关阿司匹林的剂量－效应的数据^[46-47^，^50]。Chan 及其同事^[47]报道了服用阿司匹林325 mg 每周超过 14 次其结肠直肠癌的相对风险降低53 % ，而每周 6-14 次时与结肠直肠癌的相关性较小，每周＜6 次时二者无总体相关性，但每周服用 2 -5次坚持≥10 年者却可降低结肠直肠癌风险。 Larsson 及其同事^[50]主要研究了应用 500 mg 阿司匹林的效应，而且仅报道了每周服用 6 片以上时结肠直肠癌的发生率降低。 Allison 及其同事^[46]报道应用阿司匹林＞10年，结肠直肠癌有降低趋势，但未再根据阿司匹林剂量进行分层研究。

讨论

随机试验提供了充分的证据，表明服用阿司匹林300 mg / d≥5 年有结肠直肠癌一级预防效应，而且此效应存在 10 年的潜伏期，这与观察性研究中的显著效应和人们对腺瘤一癌症顺序的理解一致^[1^，⁹^，^66-67]。在UK-TIA 双盲安慰剂对照研究中，服用阿司匹林预防结肠直肠癌的效应比在开放标记的英国医师阿司匹林试验中更强，考虑是因为英国医师阿司匹林试验中，患者对试验的依从性较差。考虑到有证据表明在这两项研究和观察性研究中服用阿司匹林的效应存在 10 年潜伏期，那么关于药物对结肠直肠癌作用的最佳评估应来自于持续长期应用阿司匹林的患者，即有较好的依从性且按计划服用≥5 年，并在随机分组 10 -14 年后对药物效应进行研究（汇总 HR 0.26 , 95 % CI 0.12-0.56 ,P = 0.0002 ；表3 ，图 2 ）。

未获取试验结束后有关阿司匹林服用情况的数据，但可估计UK-TIA 试验后在各治疗组间服用阿司匹林无持续性差异，原因是无论患者还是医生，均不知晓接受了什么随机治疗。因此，UK-TIA 试验中为期10年的随访之后（如预定试验性治疗结束后 5 年），结肠直肠癌发生率的降低只能归因于既往试验性治疗的延迟效应。相反，在英国医师阿司匹林试验中，由于该试验为开放式，因此各随机治疗组之间对阿司匹林应用上的一些差异可能持续存在。应用阿司匹林的这些持续差异性可解释随机分组15年后结肠直肠癌风险降低的原因（表3这在英国医师阿司匹林试验中最明显，但只是提出了阿司匹林的效应潜伏期在个体间的差异。

随机试验也存在一些潜在的局限性：第一，两项试验都不是为了研究结肠直肠癌而设计的，但通过两项试验均得出了有关结肠直肠癌的数据，值得欣慰的是通过英国癌症登记系统进行长期可靠的随访是可能的。已经证实此登记系统一般对癌症具有很高的发现率和准确率 ^[70-71]，尤其对于结肠直肠癌_[72-73]。此外，如果癌症发现率降低，可能会减弱一些治疗效应，但不会引起任何系统性偏倚。第二，英国医师阿司匹林试验对治疗分组未设盲。但在20世纪 70-80 年代，几乎没有关于阿司匹林对癌症影响的信息，因此不可能出现诊断偏倚。而且，任何诊断性偏倚将可能提高阿司匹林治疗组中消化道癌症的诊断率，这是因为在评估不良反应（如贫血、出血、消化不良和便秘）中，进行上、下消化道影像学检查的比例增加，而这些不良反应在阿司匹林治疗组中非常普遍^[68-69]。由于 20 世纪 80 年代早期英国的结肠镜检查率很低，因此在试验中服用阿司匹林的患者不会因为息肉切除患者过多而增加偏倚。同样，由于服用阿司匹林使致死性心血管事件风险降低可导致存活率升高的误差，而这种误差可能使肿瘤的诊断率增高。第三，试验开始之前进行结肠镜筛查可能已经预防了当前一些癌症的发生。

观察性研究报道了这样一种现象，即仅根据服用剂量和时间进行分层分析时，服用阿司匹林或 NSAID 与结肠癌发生率降低之间就出现一致相关性，从而提示详细定义用药情况的重要性。病例对照研究和队列研究中的时间一效应的证据与这些试验中 10 年潜伏期的效应一致，根据服药频次和时间分层分析的研究报道，服用中、高剂量阿司匹林＞ 10 年的结肠直肠癌的风险可降低 50 ％-70 %^[17^，^44-45^，⁴⁷^，^57]。在病例对照研究中，将阿司匹林总服用率作为一个可能严格定义的替代标志，药物的真正服用剂量可能适用于其他用药情况的研究中。在小型研究中最初发现阿司匹林或 NSAID 与结肠直肠癌有明显较强的风险相关性（图 3 ) ，表现为明显的不对称性漏斗形曲线，否则可能被误认为发表偏倚的证据。因此，小型研究中的结果似乎对服用阿司匹林或 NSAID 提示了一种更明确的定义。

因此，观察性研究有足够的统计效能说明突出的问题，并以此作为证据，足以说明其结果与随机研究结果一致。随机试验在随访期仅纳入215例结肠直肠癌患者的数据，而病例对照研究纳入了 2 万例以上结肠直肠癌患者的数据，队列研究在随访期纳入的 100 多万例个体中将近 6000 例结肠直肠癌的数据。第一，在服药剂量和服药时间产生的效应方面，阿司匹林和 NSAID 似乎相似。而在服用 NSAID 不同个体的效应之间也不存在任何差异性证据。第二，有关药物对结肠癌与直肠癌显著效应方面无一致性差异，而且在结肠癌发病部位上无差异，这与腺瘤筛查和监测的模式和频率有关。第三，药物效应似乎并不随年龄、性别、种族或试验进行的国家而有所差异，虽然这些均为影响结肠直肠癌发生率的因素^[1]。第四，同时也是最重要的，对有和无结肠直肠癌家族史的患者药物效应基本相同。有结肠直肠癌家族史的一级亲属的终生风险比普通人群高 2-4 倍，有时作为确定结肠镜筛查对象的因素之一^[1^，⁹^，^74]。第五，在侵袭性结肠直肠癌或危重病例中，不存在阿司匹林效应减弱的证据。最后，观察性数据表明，长期持续性服用阿司匹林或 NSAID ，与药物作用减退或迟发的反跳效应无关，也与服药 20 年后出现风险相关性增强无关^[47^，^50]。

观察性研究结果也提示，对阿司匹林和 NSAID 而言，每日服用效应最强，而且一致性证据表明阿司匹林剂量为 300 mg / d 时与每日服药产生效应的相关性最强，服用的频次或剂量减少时此效应也逐渐减弱。在 UK-TIA 阿司匹林试验中，未观察到高剂量（1200 mg ）比中等剂量（ 300 mg ）更强的保护效应，尽管癌症患者数量较少而不能得出可靠结论。阿司匹林被认为是通过抑制 COX-2 而影响肿瘤的进展^[1^，^75]，其理由是结肠直肠新生物中 COX-2 的水平较高^[76]，但也有证据表明抑制 COX-1 的作用可能也很重要^[77-78]，而抑制 COX-2 比抑制 COX-1 需要更高剂量的阿司匹林^[79]。阿司匹林在对腺瘤的二级预防随机试验中（其结果可能或不能外推至结肠直肠癌中的效应），在每日应用阿司匹林的剂量方面存在矛盾，其结果显示剂量为 160 mg / d 和 300 mg / d 时均有效^[5]，剂量为325 mg / d 时亦有效^[4]，剂量为 81 mg / d 与 325 mg / d 效果相似^[3]。

对其他有关阿司匹林的大型随机试验进一步随访有助于评估低剂量或（和）低频次阿司匹林能否预防结肠直肠癌。临床医师健康研究（一级预防：阿司匹林 325 mg ，隔日 1 次，大约 5 年）报道，随机分组后 10 年内未发现癌症发生率降低，但在 10-12 年出现不显著的风险降低趋势^[65]。女性健康研究（一级预防：阿司匹林 100 mg ，隔日 1 次，大约 10 年）在 10 年的随访期中也未发现此效应^[10]。尽管在女性健康研究中阿司匹林的剂量过低而不能影响结肠直肠癌的发生率，但仍有必要进一步随访。如果服用较高剂量的阿司匹林最有效，那么对低剂量的结肠控释剂在局部的直接效应就值得进一步研究^[80]。

作者未尝试在平衡了长期服用阿司匹林的风险与收益后，研究结肠直肠风险降低的效应。这一尝试将比较复杂，需根据缺血性血管事件、出血并发症以及结肠直肠癌发生的绝对风险率进行个体化。结肠直肠癌的发生率随年龄、性别、种族、国家、家族史、腺瘤病史而变化^[1^，^9]。高危人群阿司匹林的化学性防御可能考虑到成本一效益比，而可能与具有风险性的结肠镜筛查结合^[9^，^74]。然而，有必要进一步研究，以明确在不同的临床环境中风险与收益比；尤其考虑到长期服用≥300mg 阿司匹林导致严重出血的累积风险度^[81-82]、目前结肠镜筛查程序的有效性^[83]，以及潜在的遗传药理学问题^[84]。

总之，随机试验结果表明规律服用阿司匹林≥300 mg / d 约 5 年有助于一级预防结肠直肠癌，其作用潜伏期约为 10 年。观察性研究结果也表明，结肠直肠癌与规律应用阿司匹林（≥300 mg）和其他 NSAID 呈负相关，同样存在 10 年的潜伏期，而且与临床特征无关。低剂量或低频次的阿司匹林预防作用可能较小，但研究低剂量阿司匹林作用的随机试验有必要进行长期随访。

Lancet 2007 ; 369 : 1603-13

（郝筱倩译）

Acknowledgments:

we thank Richard Peto and Richard Do11 ( co- principal investigators ) for access to baseline and follow-up data from the British Doctors Aspirin Trial, and Charles Warlow and Richard Peto ( co-principal investigators ) for data from the UK-TIA Aspirin Trial. We also thank Jill Boreham tor extracting relevant data from the British Doctors Study archive Funding of the original studies was as reported previously, 48, 49 The cost of cancer registry and death certificate follow -up of the UK-TIA Aspirin Trial was met by generic research funds from the Stroke Prevention Research Unit.

Stroke Prevention Research Unit, University Department of Clinical Neurology, Radcliffe Infirmary , Oxford OX2 6HE, UK ( E Flossmann DPhil , Prof P M Rothwell FRCP ) Correspondence to: Prof Peter M Rothwell, Stroke Prevention Research Unit , University Department of Clinical Neurology, Radcliffe Infirmary. Oxford OX2 6HE UK(e-mail : peter. rothwell @ clneuro. ox. Ac. uk )

The paper is dedicated to Richard Doll , who died shortly before the preliminary results were available.

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（责任编辑胡玉平）

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