引 言
阿尔茨海默病是一种进行性神经变性疾病，主要表现为记忆力和认知功能恶化、进行性日常活动障碍以及诸多神经精神症状[1]。随着卫生保健的改善和人口老龄化，该病患病人数正在快速增长[2-3]。治疗轻中度阿尔茨海默病最常用的3种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏和利伐斯的明）可暂时稳定或减缓病情恶化，但疗效有限，不能显著改善患者病情[4]。针对这种进行性恶化的疾病，需要研发更为有效的治疗方法。
Dimebon｛2，3，4，5-四氢-2，8-二甲基-5-[2-（6-甲基-3-吡啶）乙基]-1H-吡啶（4，3-b）吲哚的二盐酸盐｝是一种小分子口服制剂，先前在俄罗斯曾被批准作为非选择性抗组胺药[5]。在选择性制剂问世前，该药已出售多年，最终因为商业原因而退出市场。临床一般为短期、间断使用。Dimebon后来被发现可轻度抑制丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶，弱阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体信号通路，抑制线粒体通透性转运孔的开放[5-8]。最近还发现Dimebon对阿尔茨海默病模型[5]和Huntington病（另一种神经变性疾病）模型有神经保护作用。这些发现提示Dimebon可能作为治疗阿尔茨海默病的一种新型药物。
此前已进行了一项小型的开放标记的初步研究，在14例阿尔茨海默病患者中观察Dimebon的疗效，剂量为20 mg，3 次/d，口服8周[5]。结果表明药物耐受性良好，且观察到了临床可能受益的证据[5]。
本试验旨在在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中评价Dimebon治疗轻中度阿尔茨海默病的安全性、耐受性和有效性。由于现有的临床前和临床资料均表明Dimebon 20 mg，3次/d的剂量可能是安全有效的，同时又少有其他信息，所以研究人员仅评价了单剂量而非多剂量Dimebon，以便获得最大效能来检测Dimebon与安慰剂的统计学差异。
方 法
1. 病例
2005年9月8日至2006年2月28日，从俄罗斯的11所医学中心纳入≥50岁的患者。所有患者均有轻到中度可能阿尔茨海默病[根据“精神障碍诊断和统计手册(DSM-IV)”第4版[9]、“美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所—阿尔茨海默病和相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准”[10]诊断]，简易智力状态检查（MMSE）评分10～24分[11-12]，改良Hachinski缺血评分≤4分[13]。入选12个月内，CT或MRI扫描符合阿尔茨海默病诊断。所有入选患者均有一名照料者，其每周至少照料患者5 d并同意参与随访和提供相关信息。入选60 d内接受过胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂治疗的患者被剔除，有阿尔茨海默病以外的其他潜在痴呆病因的患者（如甲状腺病、维生素B12或叶酸缺乏、酒精中毒、梅毒和抑郁）或有其他原发精神或神经疾病的患者（如精神分裂症、癫痫发作性疾病、帕金森病和卒中）也被剔除。允许服用小剂量特异性精神活性药物，但应严格符合试验方案。研究同时排除了非稳定期疾病或严重肝肾疾病患者。每位患者在完成首次6个月（26周）治疗后，均有机会进入6个月的盲性延伸治疗期。
俄罗斯联邦卫生和社会发展部、联邦药品质量控制机构的伦理委员会以及各参与中心当地的独立伦理委员会均批准了本研究。所有患者、照料者及其法定代表人均签署了书面知情同意书。入选6个月延伸期的患者需再次签署知情同意。试验过程符合《赫尔辛基宣言》。
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2. 步骤
在11所医学中心里，8所为学术机构，9所曾参与痴呆试验。研究人员在研究者专题会议上接受优良临床实验管理规范（GCP）、评价方法以及针对本试验方案的其他程序的培训，并在研究随访开始时于各自机构再次接受培训。随机编码（1∶1比例，根据地点分层，区块大小为6）通过Pacific Data Designs（San Francisco, California, USA）生成。每个中心使用标记了独有系列号码的药物盒。根据计算机产生的随机列表，患者从最低分配号码开始，相继被随机分配至Dimebon组或安慰剂组。
Dimebon组患者先接受Dimebon 10 mg，3 次/d，口服7 d，随后服用25周的Dimebon 20 mg，3 次/d，前后共计26周；安慰剂组患者服用匹配的安慰剂。所有患者入选后，随机分配研究药物，并在基线随访（第1周）时接受首剂治疗。研究相关人员无权进行随机编码。有可擦刮编码标签，以备紧急揭盲。研究执行期间，患者或研究人员均不知晓具体治疗药物。所有患者一直保留在最初随机化的治疗组内。
由一名专业俄语译员根据当前可获得的版本，翻译出经认可的测评工具的俄文版，再由精通英俄语言的Medivation人员转译为英文，并与第一作者共同协商定稿。阿尔茨海默病评估量表认知部分（ADAS-cog）的俄文名词列表来自美国加利福尼亚大学阿尔茨海默病合作研究资料中心（San Diego, USA）。
主要结局指标为包含11个项目的ADAS-cog。该认知功能量表专门用于评估单词回忆、指令执行能力、结构性运用、命名、观念运用、定向、词汇识别、口语理解、找词和语言功能。分值从0～70分，分值越高表明认知能力越差[14]。次要结局指标包括MMSE（作为第二种认知评价手段）[12-13]、神经精神量表（NPI，作为行为评价手段）[15]、阿尔茨海默病合作研究-日常活动（ADCS-ADL，作为自我护理和功能评估的手段）[16]、基于临床医师访视的印象变化量表（CIBIC-plus）[17]，特别是ADCS－临床总体印象变化量表（ADCS-CGIC）[18]。在CIBIC-plus评估中，对所有测评结果和试验的其他方面一无所知的临床医师对患者和照料者采用半结构性访谈，测评四部分内容：一般状况、认知能力、行为和日常活动。每部分再分为若干区域进行调查。基线总体严重度[基于临床医师访视的严重度印象（CIBIS-plus）]按7分法分级，从阿尔茨海默病症状特别严重到无症状；之后随访中，从基线起的总体印象变化（CIBIC-plus）也按7分法分级，从显著改善至显著恶化。MMSE在筛查、基线随访和第6、12、18、26周随访时进行。其他所有评估（ADAS-cog、ADCS-ADL、NPI和CIBIC-plus)在基线随访和第12、26周随访时进行。对于参与延伸期试验的患者，还在第39、52周随访时进行评估。
在每次随访时记录不良事件、体格检查、生命体征、心电图和相关的实验室指标（生化、血液学、血凝和尿分析），以评估安全性。心电图和实验室检测标本由中心实验室进行分析。所有资料应监测确保其为100%源资料，并且由Pacific Data Designs进行“双重录入”和分析。
3. 统计学分析
本研究样本量的估计参考“加兰他敏治疗轻中度阿尔茨海默病的GAL-USA-1研究”[19]。假定Dimebon组和安慰剂组间ADAS-cog评分变化的标准差为6，双侧检验α=0.05，耗损率为20%，则需入选180例患者（每组90例），才能有80%的效能检出两组间从基线起ADAS-cog评分变化3分的差异。
所有主要结局指标和次要结局指标的主要分析比较了Dimebon组与安慰剂组间从基线起的评分变化，并且在意向治疗人群中进行。在这些分析中，采用末次观测值结转（LOCF）分析来替代丢失数据。在全部可评估人群中进行了重复分析，可评估人群定义为26周时行ADAS-cog测评并至少有80%依从性的意向治疗人群中的所有患者。这些分析均采用协方差（ANCOVA）分析模型，将基线评分作为协变量。两组基线时存在显著差异的预设因素（年龄、性别、受教育程度、MMSE筛查值）亦列为协变量。对于CIBIC-plus评估，预设的分析为顺序logistic回归，其中分值改变分类为改善（1~3分）、无改变（4分）或恶化（5~7分），基线CIBIS疾病严重度水平也作为协变量。
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附加分析涉及主要中心效应检验。所有5种结局指标较基线水平均有改善，此非预期结果提示需要事后分析，应用双侧Wilcoxon Signed Rank（Wilcoxon符号秩）检验，在Dimebon组中比较了所有结局指标的平均基线评分与终点评分。对52周时每个结局指标进行病例观察和LOCF分析。未进行反应者分析。
安全性人群包括随机分配接受至少一剂研究药物的所有患者。治疗相关所有不良事件根据《国际医学术语词典》（7.1版）编码。对实验室异常和心电图改变也进行了总结。
本试验在Clinicaltrials. gov注册，编号为NCT00377715。
4. 研究基金赞助者的角色
本研究的赞助者和合作研究者共同负责研究设计和计划、研究人员在俄罗斯的培训、资料分析、资料解读及报告撰写。在数据库锁定和研究揭盲后，通信作者有全权使用本研究中的所有资料，并最终负责决定文章的提交发表。所有合作研究者均可获得原始资料。
结 果
图1示试验资料。230例患者接受合格性筛查，其中183例随机分配接受研究药物治疗。所有11个医学中心每个至少纳入6例患者。按研究方案约定的随访的依从性很高，155例（85%）患者完成研究[Dimebon组78例(88%)，安慰剂组77例(82%)]。只有1例患者失访。表1示两组患者的基线特征。平均MMSE评分在两组间高度一致（表1）。
半数以上的患者在研究期间至少合用1种药物（表1）。最常见的合用药物为抗高血压药（73例，40%）、抗焦虑药（36例，20%）、精神活性药（23例，12%）和抗血小板药（22例，12%）。在俄罗斯，使用含苯巴比妥的抗焦虑药物很常见，但在方案约定中不鼓励或限制使用（每天不超过25滴或<50 mg等量苯巴比妥），并在研究中密切监测。研究期间，Dimebon组（20例，23%）较安慰剂组（15，16%）有更多患者间断服用该药（P＝0.26）。只有23例（12%）患者[Dimebon组12例(13%)，安慰剂组11例（12%）]服用了许可的精神活性药物，包括抗抑郁药（13例，8%）、镇静催眠药（1例，1%）和抗精神病药（9例，5%）。通过每次随访时的药片计数进行评价，结果显示患者对研究药物的依从性很高，179例（98%）患者具有至少80%的依从性[Dimebon组89例（100%），安慰剂组90例（96%）]。
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26周时，Dimebon组所有5种结局指标较基线评分的平均变化均显著优于安慰剂组（图2～4，表2）。就主要结局指标（ADAS-cog）而言，第26周时Dimebon组患者约改善2分，而安慰剂组恶化2分多（P < 0.000 1，表2，图2）。药物组与安慰剂组间评分变化的差异，在可评估人群中也保持一致[药物-安慰剂差异－3.9分（95%CI －5.76～－2.13），P < 0.000 1]。就次要结局指标（MMSE）而言，Dimebon组改善而安慰剂组恶化（P < 0.000 1，表2，图3）。Dimebon组中两种认知评估的平均评分持续改善，26周时好于12周时（表2）。
Dimebon组ADCS-ADL评分较基线水平的平均变化显著优于安慰剂组（P ＝ 0.002，表2），随时间延长药物－安慰剂差异变大（图3）。与安慰剂组比较，Dimebon组患者的NPI也显著受益（P ＝ 0.006，表2，图3）。和认知评分一样，NPI平均评分也随时间延长而持续改善，26周时的平均评分好于12周时（表2）。
对试验其他部分一无所知的、独立的临床医师在进行CIBIC-plus评估时也发现，Dimebon组在认知、行为和功能等心理测验中评分显著改善。Dimebon组改善0.28分而安慰剂组恶化0.33分，所以两组间从基线起评分变化的平均差异是0.6（表2）。图4示26周时CIBIC-plus改善、无变化、恶化的患者比例。Dimebon组有相当多的患者得到改善，而安慰剂组患者则显示更多恶化。
在全部可评估人群中，每种结局指标的分析结果与意向治疗人群相同，不存在主要中心效应。由于Dimebon组26周时所有5种终点较基线水平均有改善，因此进行了一项事后分析，结果显示全部5种结局指标的平均评分较基线水平显著改善（表3）。
在完成26周治疗的患者中，155例中134例（86%，Dimebon组68例，安慰剂组66例）再次同意入选盲性延伸试验。两组间基线时（0周）MMSE评分无明显差异，第26周时同意入选与不同意入选患者的MMSE评分也无明显差异。120例（90%，Dimebon组61例，安慰剂组59例）患者完成延伸期试验。
52周时，Dimebon组所有5种结局指标较基线评分的平均变化均显著优于安慰剂组（表4）。就ADAS-cog而言， 第52周时Dimebon组与安慰剂组相比差异明显（－6.9，P < 0.000 1，表4）。填补了缺失数据的LOCF分析显示结果相同（表4）。Dimebon组患者在52周治疗结束时较基线水平平均改善1.23分，此时Dimebon-安慰剂差异大于26周时（图5）。在CIBIC-plus和ADCS-ADL评估中，Dimebon-安慰剂差异在第26周与第52周间也继续加大（表2和表4）。42例（69%）患者52周时与基线水平相比，独立的临床医师CIBIC-plus评价显示为改善或无变化。
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表5列举了26周和52周内发生在Dimebon组和安慰剂组的所有不良事件，其中一组的发生率≥3%并至少是另一组的2倍。研究中总体血清肌酐浓度升高是两组最常见的不良事件，但两组发生率却相同[Dimebon组15例（17%），安慰剂组13例（14%）]。肌酐浓度升高通常为轻度，不伴有相关症状（< 500 U/L），无须停服试验药物。其原因尚不清楚。Dimebon组口干的发生率明显高于安慰剂组（表5），但症状一般较轻微，继续用药可自行缓解，无须中断治疗。
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抑郁或情感低落被记录为一种不良事件，在Dimebon组较安慰剂组更为常见（表5）。抑郁或情感低落的发生率增高主要反映了由患者或照料者报告的烦躁不安，并非提示临床诊断抑郁。这些症状通常较轻微，不会引起任何患者的治疗中断。在26周NPI抑郁亚区评价中，平均总评分或相对基线评分的平均变化并未反映出该不良事件的组间差异[Dimebon组－0.11（s = 1.93），安慰剂组0.21（s = 1.93），P＝0.07]。52周时两组也不存在差异。尽管如此，并不能排除Dimebon治疗和情感低落可能相关。多汗、失眠、心绞痛、无力、高血钾、运动障碍（重复动作）、多尿、心房扑动、血胆红素增高、呼吸困难和肌肉骨骼痛在Dimebon组的发生率至少是安慰剂组的2倍，无论是在26周或52周时，但总体发生率非常低，因此这些症状的临床意义不能肯定（表5）。两组患者在血压、体重、体温和心电图改变（包括用Fridericia校正方法校正的QT间期延长）方面均无显著差异。
两组间26周和52周时发生至少1次不良事件的患者数并无差异，而且Dimebon组的大多数不良事件在严重程度上为轻度或中度（表6）。在52周时，安慰剂组发生的严重不良事件多于Dimebon组（P ＝ 0.03，表6）。研究期间，两组各有2例患者死亡。在Dimebon组，1例患者外出冻死，1例死因不明。在安慰剂组，1例死于出血性卒中，1例死于车祸。
讨 论
本项针对轻中度阿尔茨海默病患者的双盲、安慰剂对照研究表明，与基线相比以及与服用安慰剂的患者相比，Dimebon组患者所有5种结局指标均显著改善。结局指标包括认知评估（ADAS-cog和MMSE）、功能评估（ADCS-ADL）和行为评估（NPI）。主要分析显示，26周时ADAS-cog相对基线的评分变化存在显著的药物-安慰剂差异，在全部可评估人群中也可见到相似差异。重要的是，这些改善在临床医师总体功能评估（CIBIC-plus）中也很明显，支持了治疗效应的临床相关性。
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本研究中的药物-安慰剂差异并非由于安慰剂组的病情恶化引起。26周研究完成时，Dimebon组所有5种终点指标均较基线水平有显著改善。而且Dimebon组26周时的ADAS-cog、MMSE、NPI平均评分好于12周时。研究过程中药物-安慰剂差异增大强调了患者病情的持续改善。虽然26周时ADCS-ADL平均评分并未好于12周时，但安慰剂组却出现恶化，因此该评分的药物-安慰剂差异也继续增大。
本研究还包含了一个额外的26周盲性延伸期。虽然这一延伸期不能等同于一项52周随机试验，但初期26周和随后26周延伸期试验中患者的高保留率、盲性延伸期中患者的高入选率，为观察Dimebon在52周中持续的治疗益处增加了可信度。就某些指标如ADAS-cog和ADAS-ADL而言，52周时的药物-安慰剂差异与26周时相比显著增加，提示随时间推移治疗益处持续增加。
Dimebon的治疗益处随时间延长而持续和增加，这一点非常重要，因为到目前为止，尚无一种疗法被证明能在12个月内持续改善轻中度阿尔茨海默病患者的病情。而且在一项研究内，其他疗法的数种标准化指标也未显示出一致结果。
同样重要的是，本试验的治疗效果并非由于安慰剂组患者的异常恶化所致。这一发现可能提示本试验人群有别于阿尔茨海默病关键试验中招募的典型患者。本研究中报告的26周时安慰剂组ADAS-cog恶化，与基于24～26周注册研究的多奈哌齐（2.0分）[20]、加兰他敏（2.0～2.4分）[19,21]产品说明书中报告的非常相似，但比某些利伐斯的明试验[22]中观察到的要小。
本研究中患者对Dimebon的耐受性良好。发生至少１次不良事件的患者数在两组间无显著差异，安慰剂组发生的严重不良事件多于Dimebon组。最常见的不良事件是口干，这与Dimebon的抗组胺效应一致[23]。大多数口干病例为轻度。所有其他胃肠道不良反应发生率极低。情感低落和抑郁在Dimebon组较安慰剂组更为常见。但是从基线至26周、从26周至52周，Dimebon组NPI抑郁评分的变化与安慰剂组并无差异，减少了Dimebon可能对情绪有不良影响的担忧。尚需大样本试验来证实情感低落或抑郁是否是Dimebon相关不良事件。Dimebon与失眠、多汗、心绞痛、高血钾、运动障碍或多尿相关的可能性也需要进行大样本研究。虽然52周时与26周时相比不良事件有轻微上升，但不良事件谱并无显著变化，安慰剂组的精神症状仍然较Dimebon组更常见。
本研究中Dimebon的风险-效益比好于其他研究中的胆碱酯酶抑制剂，后者是目前被认可的治疗轻中度阿尔茨海默病的药物。而且，市售的胆碱酯酶抑制剂需要调整数周，以避免严重的胃肠道不良反应如恶心、呕吐和腹泻等，甚至即使经过剂量调整，某些患者也不能耐受。Dimebon的安全性也好于美金刚[24]，后者目前尚未被批准用于治疗轻度阿尔茨海默病。
Dimebon治疗阿尔茨海默病的精确机制尚未完全阐明。最初认为Dimebon通过抑制胆碱酯酶和NMDA受体发挥效应，尽管其与靶点的亲和性较弱[5]。最近的资料提示，Dimebon是在线粒体水平发挥作用，从而增强神经功能。Dimebon在阿尔茨海默病和Huntington病模型中也能抑制神经细胞死亡[5]。本研究中Dimebon疗效的精确药理学机制仍需进一步研究。试验中仅对一种剂量的Dimebon进行了研究，采用其他抗痴呆药物的背景治疗不被允许。有必要做进一步的研究，以明确Dimebon其他剂量能否带来更多益处或者Dimebon能否与其他被批准的阿尔茨海默病治疗药物联合应用。
本研究通过多种认知和临床指标表明了Dimebon的明显益处；有必要在不同人群和机构中做进一步研究以证实这些疗效益处。选择在俄罗斯进行本研究有以下原因：临床医师和管理人员熟悉Dimebon，胆碱酯酶抑制剂和美金刚在该国家尚未常规和广泛应用，临床上很少像使用治疗药物一样也给患者经常使用安慰剂。美国的情况虽与此相似，但患者更易获得治疗[25]。本研究中患者入选迅速，每个医学中心每月平均纳入4人，所有医学中心每个至少入选6人。方案中规定的随访和评估的依从性以及药物的依从性均非常好。只有1例患者失访。未观察到主要中心效应。
本研究人群与既往全球性阿尔茨海默病研究的人群有一点差别。本研究中患者的平均年龄稍小于其他研究[26-27]。此外，在俄罗斯总体合并用药的情况比其他国家要少，本研究中约40%的老人未合用其他任何药物。但是，在安慰剂组中观察到的病情恶化情况与既往公布的阿尔茨海默病试验[20-22]中的结果相同，提示本研究所采用的标准化诊断、分期标准是合适的。Dimebon的作用在老年人群和那些合用许多其他药物的患者中也有所差异。
研究方法可能存在国家或地区差异，这导致研究结果出现不可预期的变异性。为避免这种影响并符合国际标准，本试验按照“国际协调会议优良临床试验管理规范”（IGH-GCP）执行。研究人员在研究者专题会议上接受有关GCP和阿尔茨海默病疗效评估的专家培训，之后在各自中心还要接受再次培训。本研究所采用的评估量表均已通过验证，此前在全球已译成多种文字应用于关键的注册研究。随机化是集中进行的，独立于各治疗中心（在美国），参与研究的相关人员无权进行随机编码。整个研究期间患者和研究人员保持盲态。没有一种不良事件的发生率高到需要研究揭盲。病例报告表中的研究数据的质量由独立的研究监测人员确保其100%为原始数据。本试验达到了方案预定的目标，研究方案的依从性很高，完成试验的患者数也多，这一切都说明本研究在方法学方面是合理的。
本研究的可能局限性是，仅调查了单剂量Dimebon且仅在单个国家进行。有必要进行更大型的多国家研究，以证实本研究的发现。倘若该发现得到证实，Dimebon将是阿尔茨海默病治疗史上的巨大进步。
Lancet 2008; 372: 207–15
（雷革胜 译）
Acknowledgments:
We thank Robert Tatum and Natalia Shumova for their contributions to the operational conduct of the study. Medivation, San Francisco, CA, USA provided the study drug and the study funding.
Alzheimer's Disease and Memory Disorders Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA (Prof R S Doody MD); Alzheimer's Disease and Related Disorders Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia (Prof S I Gavrilova MD); Alzheimer's Disease Research Center, Mount Sinai School of Medicine, New York City, New York, USA (Prof M Sano PhD); Biostatistics and Bioinformatics, Department of Family and Preventative Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA (Prof R G Thomas PhD); Memory Disorders Program, Georgetown University School of Medicine, Washington DC, USA (Prof P S Aisen MD); Russian Academy of Sciences, Institute of Physiologically Active Compounds, Chernogolovka, Russia (Prof S O Bachurin PhD); and Medivation Inc, San Francisco, CA, USA (L Seely MD, D Hung MD)
Correspondence to: Rachelle S Doody, Alzheimer's Disease and Memory Disorders Center, Department of Neurology, Baylor College of Medicine, 6550 Fannin Street, Suite 1801, Houston, TX 77030, USA (e-mail: rdoody@bcm.tmc.edu)
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（责任编辑 张隆欣）
