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急性缺血性卒中发病3～4.5 h行阿替普酶溶栓治疗（SITS-ISTR）：一项观察性研究





Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study





Nils Wahlgren, Niaz Ahmed, Antoni Dávalos, Werner Hacke, Mónica Millán, Keith Muir, Risto O Roine, Danilo Toni, Kennedy R Lees, for the SITS investigators 2009/6/2 15:44:00

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柳叶刀中文版, 2009, Volume 3, Issue 5






背景急性缺血性卒中发病3 h内行阿替普酶静脉溶栓治疗是行之有效的治疗方法，而一项针对各相关随机对照试验进行的荟萃分析提示，急性缺血性卒中发病后4.5 h内行阿替普酶治疗也有获益。作者分别选取在发病后3 h内以及3～4.5 h之间行阿替普酶治疗的急性缺血性卒中病例，对其疗效进行比较研究。试验选取的病例均由卒中治疗安全实施组织（SITS）登记注册，SITS是属于国际卒中溶栓治疗登记处（ISTR）的一个基于网络的前瞻性审查机构。方法试验对比研究了664例发病3～4.5 h之间静脉注射阿替普酶（总剂量0.9 mg/kg）治疗的缺血性卒中患者与11 865例在发病3 h内治疗的患者。所有受试者均符合阿替普酶的欧洲产品特征概要适用标准，并于2002年12月25日至2007年11月15日在国际卒中治疗登记处注册。疗效评价指标为溶栓治疗24 h内症状性脑出血发生率[2型脑出血伴美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分恶化≥4分]以及3个月时的病死率和生活自理率（改良Rankin量表评分0～2分）。结果 3～4.5 h治疗组与3 h内治疗组相比，卒中发病后治疗起始时间的中位数延迟55 min [195 min（IQR 187～210） vs 140 min（IQR 115～165），P < 0.000 1]，年龄中位数小3岁[65岁（IQR 55～73） vs 68岁（IQR 58～74），P < 0.000 1]，卒中严重程度较轻[NIHSS评分中位数11分（IQR 7～16） vs 12分（IQR 8～17），P < 0.000 1]。试验发现3～4.5 h治疗组与3 h内治疗组的3个疗效指标均无显著性差异，其中症状性脑出血发生率为2.2%（14/649例） vs 1.6%（183/11 681例）（OR 1.18，95%CI 0.89～1.55，P = 0.24；校正后OR 1.32，95%CI 1.00～1.75，P = 0.052）；病死率为12.7%（70/551例）vs 12.2%（1263/10 368例）（OR 1.02，95%CI 0.90～1.17，P = 0.72；校正后OR 1.15，95%CI 1.00～1.33，P = 0.053）；生活自理率为58.0%（314/541例）vs 56.3%（5756/10 231例）（OR 1.04，95%CI 0.95～1.13，P = 0.42；校正后OR 0.93，95%CI 0.84～1.03，P = 0.18）。结论缺血性卒中发病后3～4.5 h行阿替普酶治疗仍然安全有效，这就为未能在3 h时间窗内接受治疗的急性缺血性卒中患者提供了机会。基金 Boehringer-Ingelheim基金会，欧盟公共卫生管理局。







引言 2002年欧洲药品评审局（EMEA）批准阿替普酶（重组人组织型纤溶酶原激活剂）用于急性缺血性卒中发病后3 h以内的静脉溶栓治疗。EMEA同时要求其治疗效果接受卒中溶栓安全实施监测研究（SITS-MOST）的监督检查。SITS-MOST证实按常规临床方法处理后卒中患者的症状性脑出血发生率、病死率及日常生活自理能力与随机对照试验的结果相似^[1]。虽然SITS-MOST注册的病例与随机对照试验中的受试者在人口学因素及基线变量上有微小差异，但校正差异后疗效仍然相似^[2]。 Hacke及其同事^[3]选取了6项关于静脉阿替普酶治疗缺血性卒中的研究^[4-8]，将其试验数据进行汇总分析后发现，卒中发病至开始治疗的时间间隔越长，完全治愈的患者比例越低。然而，卒中发病后4.5 h内行阿替普酶治疗仍具有显著疗效^[3]。卒中治疗安全实施组织（SITS）^[9]由35个国家的超过700所医疗中心合作组成，目的是通过网络将各医疗中心卒中患者的诊疗资料建档并纳入一个共享数据库。SITS是一个国际性注册中心，所有依据普遍接受的临床指南（SITS-国际卒中溶栓治疗注册，SITS-ISTR）进行溶栓治疗的急性卒中患者都将被SITS无选择地注册。同时，SITS特意为来自欧洲中心的患者建立了一个亚组，此类患者均按照欧洲销售许可中批准的SITS-MOST标准进行阿替普酶溶栓治疗。除了这些标准以外，欧洲中心还要对每例患者的神经功能状况和影像学检查结果进行评估后决定是否实施溶栓治疗。欧洲中心加入了SITS，并提交所有接受治疗的患者资料以备SITS-ISTR注册，且不论这些患者是否符合SITS-MOST标准。作者假设SITS-ISTR注册的患者在缺血性卒中发病后3～4.5 h之间按临床常规行静脉注射阿替普酶的治疗效果与发病后3 h内的治疗效果相似。作者对比分析了两组患者的病历资料以检测延迟治疗是否会导致组间症状性脑出血发生率、病死率及生活自理能力出现差异，两组间主要差别是患者治疗的起始时间不同。方法 1. 研究对象与试验设计详细的试验方法，包括从SITS-ISTR和SITS-MOST数据库中获取数据及数据处理方法，在以前发表的文章中有具体描述^[1]。选取发病后3～4.5 h之间静脉注射阿替普酶（Boehringer-Ingelheim, Ingelheim, Germany）治疗的缺血性卒中患者作为研究对象，这些患者于2002年12月25日至2007年11月15日之间在SITS-ISTR注册。SITS-ISTR是一个基于网络的前瞻性跨国注册中心，专门登记使用阿替普酶治疗的急性缺血性卒中患者的病历资料^[9]。同时，作者在SITS-ISTR数据库中选取发病3 h以内行阿替普酶治疗的患者作为对照组。对照组包含了以前发表的SITS-MOST研究中收录的所有病例^[1]。全量阿替普酶（0.9 mg/kg，上限为90 mg）持续静脉输注时间 > 60 min。其中，总剂量的10%由静脉快速推注。所有患者均完全符合阿替普酶的欧洲产品特征概要适用标准。各国研究者统一记录每例患者的基线情况、人口统计学特征、基于美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分检测的卒中严重程度^[12]、发病至治疗间隔时间、风险因素、用药史、是否住院及影像学随访检查结果。由于SITS-ISTR只是临床实践的指导机构，所以并未集中判读影像学检查结果。NIHSS通过范围从0～42分的顺序量表评分表示患者神经功能障碍程度，其中0分代表神经功能完全正常。 SITS国际协作办公室会定期通过网络监督SITS-ISTR收录的数据，每个月检查患者资料数据以纠正其中的错误或矛盾之处。以SITS-MOST收录的病例（n = 6483）为例，所有源数据均在本国协调员的监督下由研究小组组长检查并确认无误。所有SITS-ISTR参与国家对试验是否需要伦理学许可或患者知情同意的法规不尽相同，凡是在需要批准的国家，试验都获得批准；其他国家也以匿名审查委员会的指导管理为前提批准试验注册。SITS-MOST研究获瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的伦理学委员会及瑞典医疗产品管理局批准许可。 2. 结局检测 SITS-MOST将症状性脑出血定义为：治疗后22～36 h的影像学检查显示有2型局灶性或远隔性脑实质出血，并伴有神经功能恶化。神经功能恶化表现为NIHSS评分比基线或基线至24 h间NIHSS评分的最低值升高≥4分，或者直接导致死亡。2型脑实质出血是颅内出血的一个等级，其分级标准是血凝块超过梗死面积的30%，且有严重的占位效应，即血凝块对相邻正常脑组织施加了足够的压力^[1]。除了上述狭义的定义以外，为了便以与早期发表的数据相比较，作者还使用了另外两个广义的定义来判定症状性脑出血：第一，如果先前的CT检查未发现出血，但随后出现疑似出血和神经功能恶化[依照美国国家神经疾病与卒中研究所（NINDS）的标准确定]两者中任何一个均被视为有症状性脑出血^{[4, 13]}；第二，所有颅内出血且NIHSS评分恶化≥4分 [欧洲—大洋洲急性卒中研究（ECASS）Ⅱ标准]也被认为是有症状性脑出血^[14]。所有影像学检查结果判读和神经功能评估工作均在当地试验中心按照临床常规进行。患者在治疗后3个月时改良Rankin量表评分≤2分被视为生活自理^[15]。改良Rankin量表用于评估残障程度，评分范围从0分（痊愈，无症状）、2分（没有帮助不能完成患病前所有活动，尚能生活自理）、5分（严重残疾，卧床）到6分（死亡）。为了与其他已发表的研究相比较，作者还报道了治疗后3个月时的痊愈例数，以及3个月内所有死亡例数。痊愈标准是改良Rankin量表评分为0分或1分（无症状或尽管有症状但无明显功能障碍，能够完成所有的日常工作和活动）。 3. 统计学分析作者对基线和人口统计学数据进行了描述性统计分析。对于绝对变量，作者逐一计算出各种事件发生数量在包括失访病例和未知病例在内的所有受试者中所占百分率。采用χ²检验分析百分率数值，Mann-Whitney U 检验分析中位数之间是否具有统计学差异。试验还利用连续校正评分法分别计算出症状性脑出血发生率、病死率及生活自理率95%CI的上限和下限^[16]。 SITS-ISTR是一项持续进行的研究，作者在试验截止日期前从注册中心获取了所有可用于统计学分析的数据资料；目前的样本量足以鉴别出3～4.5 h治疗组与3 h内治疗组的症状性脑出血发生率（SITS-MOST标准）（1%）、病死率（3%）及3个月时生活自理率（5%）之间的绝对差异。试验视上述量级的变化为临床显效，上述变化的量级是SITS-MOST研究中各相应指标95%CI的2倍^[1]。试验校正了所有受试者的以下参数：年龄、性别、高血压病史、糖尿病、高血脂、房颤、充血性心力衰竭、既往卒中史、此次卒中前的生活自理能力（改良Rankin量表评分0～1分）、吸烟史、卒中发生时是否使用阿司匹林、基线NIHSS评分、基线血糖、基线血压、体重、阿替普酶剂量（mg/kg）、降压药使用情况及基线影像学检查是否存在脑梗死等。校正各参数后，作者进行了多变量分析以检验3～4.5 h治疗组和3 h内治疗组之间的疗效差异。多变量分析采用广义线性或非线性模型的logistic回归分析方法进行。试验所有的统计学分析均采用Statistica软件（版本8.0）完成。 4. 研究基金赞助者的角色研究赞助者未参与试验设计、数据收集、数据分析、数据解释或文章撰写。通信作者有权使用全部试验数据，并最终负责论文的提交与发表。结果试验纳入了664例发病后3～4.5 h之间行阿替普酶治疗和11 865例发病后3 h之内行阿替普酶治疗的缺血性卒中患者的数据资料。31个国家的478所医疗中心坚持记录阿替普酶溶栓治疗效果，其中有来自25个国家的203所医疗中心记录到发病后3～4.5 h之间行阿替普酶处理的疗效数据。表1显示了两组受试者的基线与人口统计学特征。3～4.5 h治疗组与3 h内治疗组相比，治疗起始时间的中位数延迟55 min，年龄中位数也小3岁，由NIHSS对卒中严重程度的评分的中位数也低1分（表1）。3～4.5 h治疗组中有高血压或高血脂病史的病例较少，但基线存在脑梗死影像学证据的病例普遍多于3 h内治疗组（表1）。3～4.5 h治疗组中80%的治疗方案是基于平扫CT或磁共振成像而非多模式成像结果确定，3 h内治疗组中这一比例为88%。3～4.5 h治疗组中，在新建临床中心治疗的病例少于在经验丰富的临床中心治疗的病例（表1）。除了3～4.5 h治疗组颈动脉明显狭窄的大动脉疾病发病率低于3 h内治疗组[10%（63/628例）vs 13.2% （1487/11 244例）；P = 0.024]之外，依据急性卒中治疗ORG 10172试验（TOAST）标准^[17]对卒中进行的病因分型在两组间无显著性差异。图1显示了卒中发病至开始治疗不同时间间隔的病例数在相应组所占比率。3～4.5 h治疗组中大约有60%的病例是在发病后181～200 min开始治疗的（图1）。表2显示了两组阿替普酶治疗后影像学（CT或MR）随访检出的各种脑出血患者。两组局灶性或远隔性脑出血的发生率无显著性差异。图2显示了3个月时的改良Rankin量表评分结果。3个月时，3～4.5 h治疗组与3 h内治疗组在量表各个分值段的患者所占比例几乎一致。症状性脑出血发生率在两组间无显著性差异（表3）；同样，试验分别采用另两个标准（ECASS Ⅱ和NINDS）对症状性脑出血发生率进行评估亦未发现两组间有显著性差异。3个月时，两组间病死率、生活自理率（改良Rankin量表评分0～2分）或痊愈率亦无显著性差异（表3）。两组死亡病例中主要的致死原因没有明显差别。试验发现脑出血作为主要的致死原因之一，其致死率在3～4.5 h治疗组为1.2%（8/664例），在3 h内治疗组为1.1%（131/11 865例），组间无显著性差异（P = 0.92）。脑梗死是最常见的致死原因，致死率在3～4.5 h治疗组为5%（33/664例），在3 h内治疗组为4.4%（519/11 865例），组间亦无显著性差异（P = 0.67）。试验在校正其他预后因素后进行了多变量分析，分析发现两组的治疗效果没有显著性差异。表3列出了3～4.5 h治疗组与3 h内治疗组各个指标相比较的校正后OR，这些指标包括：SITS-MOST和NINDS定义的症状性脑出血发生率、3个月时的病死率和生活自理率。未校正的症状性脑出血（SITS-MOST标准）发生率和病死率的绝对值在两组间有微小差异（分别为0.6%和0.5%）。讨论试验结果表明，按照常规临床方法使用阿替普酶对急性缺血性卒中患者进行治疗，3～4.5 h治疗组与3 h内治疗组间的症状性脑出血发生率、病死率及3个月时生活自理能力相似。试验结果为一项荟萃分析研究提议（将缺血性卒中静脉溶栓治疗的时间窗延长至发病后4.5 h）的建议提供了支持^[3]。虽然该项荟萃分析的研究结果尚需诸如ECASS-Ⅲ^[18]的独立随机对照试验加以证实，但本试验的主要价值在于提供了在延长的时间窗内按照常规临床方法使用阿替普酶治疗缺血性卒中的安全性的信息。对急性缺血性卒中患者使用阿替普酶溶栓处理是治疗此类致残率高且花费高昂疾病的一个重要进展。阿替普酶过去只限于对在发病后3 h内到达医院的一小部分患者使用，并且仅限于在能够及时提供专业医疗护理的医院使用。关注与SITS-MOST队列研究相应的针对阿替普酶扩大使用的随机对照试验结果比关注阿替普酶常规临床应用的安全性和有效性更有益^[1]。静脉输注阿替普酶的3 h时间窗现已经成为所有卒中治疗的国际性指南的推荐标准，其推荐依据是NINDS研究^[4]（一项在卒中溶栓治疗方面取得重要成果的大型研究）结果证明在卒中发病后3 h内行阿替普酶溶栓处理有显著益处；而其他随机试验发现如果超过或明显超过3 h时限才开始行阿替普酶治疗则效果不明显^[7-8]。SITS医疗中心的数据显示，在其治疗的所有患者中只有很小一部分病例（4%）是在发病后3～4.5 h接受阿替普酶溶栓治疗的；而大部分病例（74%）是在3 h内接受治疗的（其余22%的病例因不符合现行的阿替普酶使用标准而放弃使用）。SITS-ISTR研究未给出超过3 h时限后仍行阿替普酶溶栓治疗的原因。其中一个原因可能是患者已经做好准备且知情阿替普酶溶栓治疗的3 h时限，但由于在治疗开始前的评估期内出现无法预知的延搁而导致超出3 h时限，这种情况下临床医师不愿意放弃使用阿替普酶治疗；另外一个原因可能是，有些临床医师依据前述荟萃分析对所有可用数据进行研究后所做出的有效性结论，而决定将阿替普酶治疗时间延长至卒中发病后4.5 h^[3]。但是，该项荟萃分析的研究结果也明确表明阿替普酶治疗效果具有时间依赖性。本试验3～4.5 h治疗组中有半数病例是在超出3 h时限后的15 min内接受阿替普酶治疗的，而两组间从卒中发病至开始治疗间隔时间的中位数相差55 min，这种现象值得注意。这一现象可被视为临床医师为尽可能使阿替普酶开始治疗时间接近3 h时限而努力的证明。 ECASS Ⅰ和ECASS Ⅱ试验提出阿替普酶起始治疗的时间窗为0～6 h^[5–6]。荟萃分析综合研究了上述试验与ATLANTIS试验的结果后，提出了阿替普酶起始治疗时间延长至卒中发病后4.5 h仍具有显著疗效的结论^[7-8]。ATLANTIS研究B试验的研究者分析了547例在卒中发病后3～5 h内行阿替普酶治疗的患者，其选择的时间间隔与本研究相似^[7]。ATLANTIS研究中积极治疗组患者发病至治疗时间间隔的中位数为276 min，这一结果说明积极治疗组中仅有约半数病例的阿替普酶起始治疗时间窗为3～4.5 h，仅有20%的病例在发病后3～4 h内行阿替普酶治疗。ATLANTIS研究两个试验组中受试者的年龄中位数相同（66岁），男女比例为60∶40，此数据与SITS-ISTR研究相似。ATLANTIS研究中受试者基线NIHSS评分的中位数比SITS-ISTR研究低1分（10分 vs 11分）。ATLANTIS研究中积极治疗组改良Rankin量表评分达到0～1分的病例为42%，而SITS-ISTR研究中这一比例为41%。ATLANTIS研究中3～5 h治疗组的病死率为11.0%，本研究中为12.7%。SITS-ISTR研究中3～4.5 h治疗组两种定义的症状性脑出血发生率共计17%，ATLANTIS研究为18%。其中，符合NINDS定义的症状性脑出血发生率在SITS-ISTR研究和ATLANTIS研究中分别为8%和7%。SITS-ISTR研究中3～4.5 h治疗组与ATLANTIS研究B试验的积极治疗组之间的主要差异在于阿替普酶起始治疗时间不同（两组间发病至治疗间隔时间的中位数相差81 min）；即便如此，两项研究的结果也非常相似。在获取观测数据的方法设计上存在局限性是本研究与3～4.5 h治疗组数据分析的缺陷之一。本研究是一项大规模、多国联合及多医疗中心参与的研究，目的为指导常规临床实践而收集数据。本研究中不同医疗中心在认识和技术上的差异可能会影响其对颅内出血的评估，通常颅内出血由当地研究者负责报告。此外，对超过3 h时限的患者是否行阿替普酶治疗可能有选择性偏倚是本研究的另一个缺陷。尽管3～4.5 h治疗组中分别在3～4.5 h时间段的前期和后期行阿替普酶治疗的疗效一致，但由于3 h时限过后不久即行阿替普酶治疗的患者占较大比重，所以对阿替普酶在3～4.5 h时间段内后期的疗效下结论仍需谨慎。虽然试验通过多变量分析校正了各指标的基线差异，但这种校正并不能消除所有差异。从患者年龄、性别或卒中严重程度等数据上看，尽管3 h时限后接受治疗的患者基线年龄偏小，神经功能障碍的基线严重程度偏轻（表1），但是试验并未发现明确的证据证明对3～4.5 h的患者行阿替普酶治疗存在选择性。此外，3～4.5 h治疗组中有高血压或高血脂病史的患者比例比3 h内治疗组均低。本研究中严重卒中患者普遍比轻度卒中患者较早到达卒中治疗中心，接受治疗也相应较早。在3～4.5 h的延长时间窗内治疗的病例中有新的脑梗死征象（通过CT扫描发现）的患者更多，且这些患者在有卒中溶栓治疗经验的医疗中心接受阿替普酶治疗的可能性更大，这一现象说明临床医师对溶栓疗法的熟悉程度会影响其决定是否对超过3 h时限的患者行阿替普酶治疗。该项观察性队列研究调查了大量发病后3～4.5 h积极施行阿替普酶治疗的病例，而其他一些观察性研究调查病例的起始治疗时间甚至超出了本研究确定的时间段^[19–20]。本研究中关于在各种不同的临床时间点常规使用阿替普酶的安全性数据有益于决策机构和临床指导小组做出延长阿替普酶溶栓治疗时间窗的决定。本研究结果显示拟行静脉溶栓治疗的患者只要符合欧洲产品特征概要适用标准，在3 h时限过后的短期内使用阿替普酶仍然安全。当然，该试验结果并非鼓励放弃及早治疗的努力，因为对多项随机对照试验的数据进行汇总分析后，提示阿替普酶溶栓治疗的疗效具有时间依赖性，这就要求有最佳方案以尽早使用阿替普酶治疗急性缺血性卒中。 Lancet 2008; 372: 1303–09 （李青波译） Acknowledgments: SITS-ISTR is funded by an unrestricted grant from Boehringer-Ingelheim, and by a grant from European Union Public Health Executive Authority (PHEA). Financial support was also provided through the regional agreement on medical training and research (ALF) between Stockholm County Council and the Karolinska Institute. Zoe A Preston received funding from Boehringer Ingelheim to provide editorial assistance in the coordination of the submission. The views expressed are those of the authors. Uppsala Clinical Research (UCR) centre (Sweden) develops, maintains, and upgrades the software for SITS register in close collaboration with SITS. UCR team members are Sören Gustavsson, Botond Pakucs, Olof Felton, and Niclas Eriksson. Alteplase (recombinant tissue plasminogen activator) is not approved in the USA or Europe for routine use in acute ischaemic stroke when initiated beyond 3 h from symptom onset. We thank all the SITS-ISTR investigators and their centres for their participation (webappendix), and all the patients who participated in SITS-ISTR. Department of Clinical Neurosciences, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden (Prof N Wahlgren MD, N Ahmed MD); Department of Neurosciences, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain (Prof A Dávalos MD, M Millán MD); Department of Neurology, University of Heidelberg, Germany (Prof W Hacke MD); Division of Clinical Neurosciences, Faculty of Medicine (K Muir MD) and Department of Medicine (Prof K R Lees FRCP), University of Glasgow, Glasgow, UK; Department of Neurology, Turku University Central Hospital, Turku, Finland (R Roine MD); Department of Neurology, Department of Neurological Sciences, University "La Sapienza", Rome, Italy (Prof D Toni MD) Correspondence to: Prof Nils Wahlgren, SITS International Coordination Office, Department of Neurology, Karolinska University Hospital, SE-171 76 Stockholm, Sweden (e-mail: nils.wahlgren@karolinska.se) 参考文献 1. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet, 2007, 369: 275–82 2. Wahlgren N, Ahmed N, Eriksson N, et al. Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST): multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials. Stroke 2008 (in press) 3. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet, 2004, 363: 768–74 4. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med, 1995, 333: 1581–87 5. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA, 1995, 274: 1017–25 6. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. for the Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet, 1998, 352: 1245–51 7. Clark WM, Wissman S, Albers GW, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA, 1999, 282: 2019–26 8. Clark WM, Albers GW, Madden KP, et al. The rtPA (alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, part A (A0276g): results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke study investigators. Stroke, 2000, 31: 811–16. 9. SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register). http://www. acutestroke.org (accessed Aug 8, 2008) 10. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee: ESO Writing Committee: guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis, 2008, 25: 457–507 11. Adams HP, del Zoppo G, Albert MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke. Stroke, 2007, 38: 1655–711 12. Brott T, Adams H, Olinger C. Measurements of acute cerebral infarction, a clinical examination scale. Stroke, 1989, 20: 864–70 13. Wardlaw JM, Sandercock PA, Berge E. Thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: where do we go from here? A cumulative meta-analysis. Stroke, 2003, 34: 1437–42 14. Larrue V, von Kummer RR, Muller A, et al. Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). Stroke, 2001, 32: 438–41 15. van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, et al. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke, 1988, 19: 604–07 16. Newcombe RG. Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Stat Med, 1998, 17: 857–72 17. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Stroke, 1993, 24: 35–41 18. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al, for the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) investigators. Alteplase compared with placebo within 3 to 4.5 hours for acute ischemic stroke. N Engl J Med (in press) 19. Uyttenboogaart M, Vroomen PC, Stewart RE, et al. 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