在纳入时，抽取血样、制定4周随访时间表、分发第一阶段药物及有关症状和生活质量的问卷[18-20]。指导患者在治疗开始前完成问卷填写。为进行其他基线评估，患者入选后即收到包含一份问卷的邮件。如果全科医生不作常规随访，应指导患者在症状消失后自行取消随访，以减少因方案产生的额外诊疗次数。但是，未使用的药物必须返还以便计算药物数量。如果基于患者和医生的联合判断，在接下来的4周内症状没有充分缓解或出现复发，则进入下一阶段的治疗。如果症状延迟复发，医生可参照标准指南进行治疗。如果症状恶化或出现不良反应，则患者可提前进入下一阶段的治疗。6个月随访期内，分别在第2周、每阶段治疗结束或（不再需要治疗时）间隔4周以及6个月时发放问卷。如果在一个阶段治疗结束后前4周内出现复发，则额外发放一份问卷以评估该阶段治疗开始时的症状情况。双盲治疗在随机化后持续6个月。
每一治疗阶段均提供4周的药物，包括抑酸药物以增加抑酸能力[5]：①抑酸剂，4次/d（氢氧化铝200 mg/氢氧化镁400 mg）；②H2受体拮抗剂，2次/d（雷尼替丁150 mg）；③质子泵抑制剂，1次/d（泮托拉唑40 mg）；各药物依次组合为升序治疗，或以相反的顺序组合为降序治疗。为保证双盲，应用抑酸剂时均同时服用1次/d质子泵抑制剂安慰剂，应用质子泵抑制剂时均同时服用4次/d抑酸剂安慰剂。
开始治疗前，采用公认的7点量表评估胃肠症状的类型和严重程度，如反流、胃灼热、胃脘痛、恶心、胃胀气等[18]，并通过EuroQol-5D来评估患者的生活质量[19-20]。此外，通过患者入选时填写的寄自邮局的额外自我报告问卷，对患者的人口统计学、生活习惯、工作和收入、治疗及服用药物史等基线情况进行评估。对采集的静脉血样进行IgG抗体滴度试经验（Pyloriset EIA-GIII, Orion Diagnostica, Espoo, Finland），以确定幽门螺杆菌感染状态。为最大程度减少试经验变异，研究对幽门螺杆菌进行分批检测。直至6个月随访结束，患者及调查者才知晓幽门螺杆菌检测结果。
在随访期间，患者须报告症状减轻的程度、胃肠道症状的类型和严重程度[18]、生活质量[19-20]、生活习惯、缺勤情况、现金支付及药物使用情况。利用病例报告表来评估全科医生会诊、不良事件发生、诊断及其他治疗等情况。在随访结束时，通过全科医师电子信息系统对所有这些表格的完整性和正确性进行回顾性经验证。
研究所采用的费用评估以2006年的社会消费物价为基准。由于卫生保健干预不仅限于卫生保健系统本身，还包含社会影响因素，因此有关的社会评价亦应加以考虑。研究根据本随机试经验获得的原始数据，利用数量-价格方法来评估患者的总体费用（欧元）。
假定相关的直接医疗负担包括抑酸药物、会诊、诊断试经验及其他治疗等。非医疗负担包括有偿和无偿工作的生产力损失及现金支付等。成本评估采用荷兰卫生保健药学经济评价指南进行[21]。药物成本的评估基于抑酸药的平均零售价以及H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的标准成本价[22-23]。对于H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，荷兰每一个处方需额外支付处方费€ 6.71。而抑酸剂不附加此费用，其在荷兰只作为非处方药。全科医师会诊费用根据10 min的单次会诊费计算。对于诊断试经验，则基于2003年医疗干预费用数据库计算所有试经验的加权平均值[21]。标准成本费系指其他治疗安排和入院费用，假定平均摊入全科医院和大学附属医院的费用。生产力损失按照摩擦成本法计算[21]。现金支付包括交通费用及饮食变化费用在问卷中报告。必要时所有价格指数可索引到2006年。
主要终点为6个月时初始治疗的有效性（症状充分缓解）和成本效益。次要终点为基线至6个月期间症状严重程度（采用上消化道症状严重性汇总评分，分值0～72）和生活质量[采用视觉模拟评分（VAS）来测量患者的总体主观健康状态，分值为0（最差）～100（最佳）]的改变。治疗成功定义为6个月内症状充分缓解，问卷中以“是”或“否”来表示[15]。由于患者的主观判断在一般临床实践中往往能够决定是否继续治疗，因此常被采纳。研究采用意向性治疗分析（ITT），仅排除了没有获得6个月主要结局数据的患者。然而，所有随机患者的数据均被用于成本计算，因为至少到失访时已经获得了部分成本数据。
3. 统计学分析
样本量计算时，假定两组治疗6个月的有效率为40%，且组间实际差异为0[24-25]。为了以α=0.05的可信度、80%的检经验效能（β=0.20）证实两组间等效，且组间有效率最大差异不超过10%，每个随机治疗组至少需要297例患者。
两组间结局的比较采用χ2检经验和Kaplan-Meier曲线分析。不同治疗策略的成本比较采用Mann-Whitney U检验。为描述治疗成本与成功率之间的关联，两种治疗策略均进行增量分析，并以升序治疗为参考。利用单向敏感分析来研究不同成本对两种治疗策略平均总成本的影响。所有计算均使用SAS软件（version 8.2）。所有P值计算均为双尾，且其显著性α水平设为0.05。本试经验已经在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00247715。
4. 研究基金赞助者的角色
提供资助的组织不参与研究设计，数据的采集、分析和解释，论文写作，也不对论文发表有决定权。所有作者均有权使用数据，CvJM、JBMJJ、RJFL最终负责论文的提交发表。
结 果
共有150位（48%）全科医师参与，共招募患者664例[15]。图2示试经验资料。升序组332/341例（97%）、降序组313/323例（97%）到达治疗终点，并获得了充分的评估数据。19例患者（升序组9例，降序组10例）未达到治疗终点（图2）。表1示患者基线特征。研究期间，升序组341例患者中分别有139例（41%）、84例（25%）、118例（35%）接受了1个、2个或3个阶段治疗，降序组323例中则分别为153例（47%）、57例（18%）和113例（35%）。升序组7例、降序组4例未接受任何药物治疗。升序组94例（28%）、降序组93例（29%）报告了≥1次药物不良反应（表2）。所有不良反应均较轻微，包括其他消化不良症状（n = 125；升序组59例 vs 降序组66例）、腹泻（n = 39；24 vs 15）、便秘（n = 27；15 vs 12）、胃胀气（n = 20；12 vs 8）、口苦/口干（n = 24；4 vs 20）、头痛（n = 15；5 vs 10）及皮疹/瘙痒（n = 13；6 vs 7）。有1例患者（女性，60岁，无预警症状）在第一阶段治疗12 d及第二阶段治疗7 d后无反应，于入组治疗47 d后诊断为无法治愈的胃癌。
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升序组238/332例（72%）、降序组219/313例（70%）在治疗6个月后获得治疗成功（OR 0.92，95% CI 0.7～1.3；表2和图3A）。其中，仅接受1个阶段治疗后症状充分缓解并持续到6个月的患者，在升序组为80例（24%），降序组为78例（25%）；接受2个阶段治疗后该情况在两组分别为44例（13%）和26例（8%）；接受3个阶段治疗后该情况在两组分别为24例（7%）和20例（6%）。升序组另外90例（27%）、降序组另外95例（30%）6个月时症状充分缓解的患者在研究期间曾接受额外的治疗（包括任何额外的药物治疗、会诊、诊断试经验及入院治疗，这些都不是试经验方案中规定的第一、二、三阶段的试经验药物和全科医师会诊；表2），或6个月时仍继续使用抑酸药物。
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在研究初始阶段，降序组的疗效显著大于升序组[治疗2周时，升序组42%（95% CI 36%～47%），降序组55%（95% CI 50%～61%）；1个月时，升序组55%（95% CI 50%～61%），降序组66%（95% CI 61%～71%）；图4A）。症状复发的患者数在两组间无差异[升序组104/306例（34%），降序组113/285例（40%），P = 0.15]，其复发期亦无差异（P = 0.16，图4B）。试经验结束时，有111/645例（17%）患者正在使用质子泵抑制剂（升序组58例，降序组53例；P = 0.84）。6个月时报告症状未完全缓解的患者较症状完全缓解者更多使用质子泵抑制剂[51/188例（27%）vs 60/457例（13%）；P < 0.0001]。 6个月时不同治疗策略使用质子泵抑制剂的情况没有差别（P = 0.80）。在6个月评估期间，仅12例接受了幽门螺杆菌根除治疗（表2）。6个月后，当全科医生和患者知晓幽门螺杆菌感染状态时，至少另有86例（总计98例；占231例阳性患者的42%）接受根除治疗。
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升序组和降序组基线时的症状表现和严重程度评分（平均总分为20.8，s = 9.1）相似。若区分胃食管反流和消化不良症状，则608例中470例（77%）同时出现反流和消化不良症状，8例（1%）仅有反流症状，130例（21%）仅有消化不良症状。升序组311例中的54例（17%）和降序组297例中的51例（17%）反流症状明显（表1）。以反流症状为主的患者[68/104例（65%）] 6个月后治疗成功率最低，其次是两种症状严重程度相当的患者[125/178例（70%）]，以消化不良症状为主的患者[229/312例（73%）]成功率最高，但P值无显著意义（P = 0.28）。事后亚组分析也表明，尽管无显著差异，但与总体人群（图3A）及有明显消化不良的患者（图3B）相比，以反流症状为主的患者对降序治疗的反应率明显高过升序治疗[治疗成功，35/51例（69%）vs 33/53例（62%）；OR 1.33，95% CI 0.6～3.0]。随时间推移，升序组和降序组基线至6个月时的症状严重程度均有所改善，平均总分变化10.3（95% CI 9～11）（P = 0.99）。与症状未充分缓解者（总体改善5.0，95% CI 4～6；升序组4.9，95% CI 3～7；降序组5.1，95% CI 3～7；所有P < 0.000 1）相比，症状充分缓解者（总体改善12.3，95% CI 11～13；升序组12.1，95% CI 11～13；降序组12.5，95% CI 11～14）的症状改善（平均总分）更明显。升序组和降序组的生活质量VAS评分分别改善了20（95% CI 16～24）个点和19（95% CI 15～23）个点（P = 0.70）。而且，症状完全缓解者(总体改善25.0个点，95% CI 22～28；升序组24.5，95% CI 20～29；降序组25.5，95% CI 21～30）较症状未完全缓解者（总体改善5.7，95% CI 1～10；升序组7.4，95% CI 0～15；降序组4.2，95% CI –2～10）的生活质量改善更明显（P < 0.000 1）。
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仅就试经验药物而言，不同治疗方案间的医疗费用就不相同（表2）。升序组较降序组的平均医疗花费低，仅仅是因为在抑酸药物的使用上存在差异（表3）。生产力损失和现金支付相关的成本在两种治疗策略间无差异（P = 0.56，表3）。平均总费用（直接和间接医疗）在升序组低于降序组（€426 vs €460；P = 0.02）。两组的医疗费用均占总费用的一半以上（升序组341例，€77 671/€145 185；降序组323例，€79 140/€148 664）。降序组较高的总费用以及较低的不显著的成功率，导致了升序组成本效益比的明显增加（图3）。
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消化不良治疗策略的成本效益对药物价格的变动相当敏感。当采用一般药物的价格[22-23]（除外处方成本，每个月抑酸剂€12.00，H2受体拮抗剂€12.32，质子泵抑制剂€11.98）取代品牌药（每个月抑酸剂€16.80，H2受体拮抗剂€15.27，质子泵抑制剂€38.59）来计算成本时，两组的药物成本仍存在差距（P = 0.003），但平均医疗费用（P = 0.12）和平均总费用（P = 0.90）的差异不再显著。
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讨 论
理想状态下，消化不良的治疗应能快速便利地缓解患者的症状，同时最大程度节约医疗保健资源。本研究已经显示，初级保健中消化不良初始治疗采用升序方案（以抑酸剂开始）比降序方案（以质子泵抑制剂开始）更具成本效益。与降序治疗相比，升序治疗的医疗费用和总费用更低而治疗效果相同——疗效评价包括6个月治疗成功率、症状严重程度及生活质量等指标。每种治疗方案的总费用主要取决于药物的价格。如果计算基于一般抑酸药物，则治疗方案间的成本效益差异将缩小（假设一般质子泵抑制剂与品牌质子泵抑制剂的疗效相似，且抑酸剂和H2受体拮抗剂的价格不变）。如果是那样，本研究的发现——降序治疗的早期阶段成功率较高——可能会使人们优先选择质子泵抑制剂作为初始治疗用药。
先前已经有关于阶梯治疗策略的比较研究[26-30]。然而，本研究结果与现有文献报道的结果不完全一致。首先，多数其他阶梯治疗研究显示，首选质子泵抑制剂治疗对消化不良更为有效[26-28,30-32]。第二，与本研究不同，这些研究通常认为质子泵抑制剂对消化不良症状的缓解效果不如对GORD的缓解作用[33]。这些相反的结果因患者群的不同而更易出现，先前的研究主要以有明显胃灼热或消化不良症状、需进一步行内镜检查或转入二级医疗单位的患者为主。本研究对初级保健中新发消化不良患者治疗策略的发现，应当作为现有文献的补充。与CADET-HN研究[34]一致，本研究提示，在未经调查的初级保健患者中，胃灼热症状是消化不良综合征的有机组成部分，其仅在本研究人群的极小部分表现明显。尽管CADET-HN研究对幽门螺杆菌阴性患者进行了单药比较（取代阶梯治疗），但成本效益分析显示H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂之间无显著疗效差异，仅轻微偏向于H2受体拮抗剂[34]。
消化不良是一种起源于上消化道的综合征，包括胃食管反流症状（胃灼热和反流）。尽管在多数未经调查的消化不良患者中，反流症状和胃脘痛症状之间有明显重叠，描述主要症状亦有难度，或许这些症状还随时间推移而发生改变[35]，但并非人人都同意在消化不良定义中包含明显反流症状[8,10,13]。基于选择最小化的原则，本研究人群——涵盖了有消化不良和（或）胃肠反流症状的患者——更能真实代表日常临床实践中遇到的新发上腹部不适的患者群。尽管许多患者（77%）也报告有反流症状，但仅有反流症状的患者非常少（1%）。事后亚组分析似乎证实初始质子泵抑制剂治疗仅对反流症状明显的患者有疗效优势，但因人数太少而不能得出最终结论。此外，本研究纳入的是新发消化不良的患者，这与多数有关抑酸药物的研究不同，这些研究由于排除了对抑酸药物有反应的患者，因此得出的结论是非GORD患者对抑酸药物的治疗反应较差。
本研究结果再次表明，在缺乏明确定义且症状表现广泛、存在许多潜在因素的情况下，制定消化不良的最佳治疗策略（如果对所有患者而言真有这样一种策略的话）将十分困难[8,36-37] 。有1例在研究期间诊断为胃癌的患者（60岁）理应由早期内镜检出；但由于其被纳入时并未出现预警症状而漏诊。对于50岁或55岁以后新发消化不良的患者，存在早期内镜的应用指征或许能防止癌症诊断的延误[10-12]。即使有症状患者紧急行内镜检查可以早期发现胃癌，也没有数据表明这种策略能否真正影响预后[38-39]。
与其他指南不同，荷兰指南建议对有持续非GORD症状的患者应采用幽门螺杆菌“检测-治疗”，因为有关这种方法作为初始治疗是否优于经验性治疗的证据存在矛盾之处。事实上，Delaney及其同事最近的研究已经证实，幽门螺杆菌“检测-治疗”并不优于质子泵抑制剂经验性治疗[40]。而且，幽门螺杆菌“检测-治疗”还将干扰本研究方案。尽管在研究期间仅有一小部分患者接受了根除治疗，但一些患者在知晓幽门螺杆菌感染状态后也接受了根除治疗。决定在此时行根除治疗，主要是基于知道了细菌的存在。是坚持行幽门螺杆菌根除还是在有症状时才进行根除治疗，对此全科医师的观点各不相同。本研究中据知至少有42%的幽门螺杆菌阳性患者接受了根除治疗。
本试经验的优势在于：样本量较大（共纳入664例患者），随机、双盲设计，直接比较了升序和降序抑酸治疗，广泛的结局评估（包括成本等）。本研究中，患者对症状充分缓解（“是”或“否”的回答）的主观判断被作为主要结局[15]，这是因为在临床实践中该判断是选择终止或继续治疗的基础。为支持该结局并便于临床比较，症状严重程度被作为次要结局[18]。对数据仅采用了ITT分析，这是因为通过选择一个实用性的设计，符合方案分析（可排除方案偏倚）就变得没有必要[15]。
尽管如此，本研究仍存在一定的局限性。虽然研究人员力求将临床试经验的研究方案设计得尽可能实用，但研究方案与实际临床实践间的差异仍无法避免[15]。在临床实践中，当患者对初始质子泵抑制剂治疗——通常被认为有助于确定潜在的反流症状——无反应时，全科医师可能不会继续实施降序治疗。另外，由于未纳入试经验的患者的特征并无记录，因此无法评估是否有相关的患者选择。全科医师招募的患者数以及每家医疗单位招募的平均患者数均较少。由于医生在临床实践中工作负担很大，因此上述情况尚在预料之中，但这在一定程度上还是限制了试经验结果的普适性。实际成功率（70%）明显高于先前假设的成功率（40%）。后者是一种较为保守的估计，主要是基于文献报道，在这些文献中大多数有关抑酸疗效的比较研究主要针对慢性和功能性消化不良患者群，其治疗成功率本身较低。最后，6个月治疗后即进行成本效益评估对于一种慢性复发性疾病（如消化不良）是否足够目前仍不清楚，尽管该时长已经超过大多数研究。
总之，对于新发消化不良的患者来说，6个月时升序治疗较降序治疗更经济划算。尽管如此，接受初始质子泵抑制剂经验性治疗（降序）的患者早期治疗反应明显，尤其是在以反流症状为主的小部分亚组患者中。此外，若基于一般抑酸药物的价格进行成本计算，则两种治疗方法间的成本效益差异会缩小。在新发消化不良的常规临床实践中，上述研究结果可为制订治疗方案提供重要的参考信息。
Lancet 2009; 373: 215–25
（杨 瑗 译 王顺涛 校）
Acknowledgments:
We thank the general practitioners for including patients in our trial and collecting the medical data. We are also grateful to the Dutch College of General Practitioners (NHG) and the Dutch Institute for Healthcare Improvement (CBO) for their support of our trial, to Leo van Rossum for his advice and support in data-management, to Annie van Schaik for her work and support in the laboratory, and to all the patients who participated. The Netherlands Organisation for Health Research and Development (ZonMw) financially supported the DIAMOND project (grant number 945-03-052).
Department of Gastroenterology and Hepatology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Netherlands (C J van Marrewijk MSc, M G H van Oijen MSc, Prof J B M J Jansen MD, R J F Laheij MD); Julius Centre for Primary Care and Health Sciences, Utrecht University Medical Centre, Utrecht, Netherlands (S Mujakovic PhD, M E Numans MD, N J de Wit MD, Prof D E Grobbee PhD); and Department of General Practice, Care and Public Health Research Institute (Caphri) Maastricht University, Maastricht, Netherlands (G A J Fransen PhD, J W M Muris MD, Prof J A Knottnerus MD)
Correspondence to: Miss Corine J van Marrewijk, Department of Gastroenterology
and Hepatology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, PO Box 9101, Nijmegen 6500 HB, Netherlands (e-mail: c.vanmarrewijk@antrg.umcn.nl)
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（责任编辑 张隆欣）
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