引 言
紫杉醇和卡铂每3周1次是目前晚期卵巢癌标准的一线治疗方案。在2004年第3届《国际妇产科癌症共识大会》关于卵巢癌诊疗的共识声明中，推荐每3周1次共6个疗程静脉注射紫杉醇（175 mg/m2，注射3 h以上）加卡铂[曲线下面积（AUC）5.0～7.5 g/(L·min)]作为一线化疗方案[1]。关于紫杉醇和卡铂与其他药物联合应用（序贯应用或同时应用）已有研究，旨在改善晚期卵巢癌患者的存活，但几项随机试验的结果令人失望[2–4]。尤其是最近报道的妇产科肿瘤学科组的随机试验（一项纳入了4500多例患者的国际协作研究）显示，将新的细胞毒性药物加入紫杉醇和卡铂的联合方案中并不能改善患者的无进展存活或总体存活[2]。
每周1次剂量密集的紫杉醇给药是增强抗肿瘤活性和改善存活的另一项策略。临床前的多项研究提示，紫杉醇的持续暴露是细胞毒活性的重要决定因素[5]。在相当低的血药浓度下使药物的暴露时间得以延长，从而获得足够的细胞毒活性[5–6]。有关剂量密集的紫杉醇与卡铂联用的数项Ⅱ期临床试验在卵巢癌患者中已显示了良好的效应及令人满意的耐受性[7–9]。
我们设计了这项Ⅲ期随机对照试验，旨在比较每3周1次紫杉醇加卡铂的常规方案与每周1次紫杉醇加卡铂（每3周1次）的剂量密集方案分别作为一线治疗对晚期卵巢癌患者的效应。
方 法
1. 患 者
来自日本85所医疗中心的女性患者，如果经组织学或细胞学诊断为Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，就将其纳入这项开放标记的Ⅲ期随机对照试验。如果患者仅有细胞学检测结果，还必须符合如下标准：①细胞学诊断为腺癌；②腹部影像学检测肿块直径 > 2 cm；③CA125/癌胚抗原（CEA）比率[10] > 25，或者CA125/CEA比率≤25但无胃肠道癌症证据。除此之外，患者还必须满足以下条件：无既往化疗史，年龄≥20岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）行为状态0～3级[11]，器官功能健全（定义为中性粒细胞绝对数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血清胆红素≤25.7 μmol/L，血清谷草转氨酶≤100 U/L及血肌酐浓度≤132.6 μmol/L）。剔除标准：卵巢癌为低恶性，同步发生或异时发生（5年以内）的除原位癌以外的恶性疾病。
所有患者在入组本研究前均递交了书面知情同意书。研究方案经所有参与中心的伦理审查委员会批准。研究方案（方案代码3016）操作流程由日本妇产科肿瘤学科组协调。
2. 随机分组与设盲
患者被随机分配接受紫杉醇–卡铂常规方案治疗（对照组）和剂量密集方案治疗（干预组）。由位于富山大学（日本富山）的中央注册中心以电话或传真的方式进行随机分组，随机分配表采用SAS PROC PLAN软件进行计算机生成。依据残存病变（≤1 cm vs >1 cm）、国际妇产科联合会（FIGO）分期（Ⅱ期 vs Ⅲ期 vs Ⅳ期）[12]及组织学类型（透明细胞或黏液性肿瘤 vs 浆液性或其他类型肿瘤）对随机化进一步分层，在每个中心内具有足够的均衡性。患者与临床医生均了解治疗分组情况。
3. 步 骤
在两研究组中，卡铂的剂量以AUC 6 g/（L·min）进行计算，在每个疗程（21 d）的第1天静脉注射1 h以上。紫杉醇在对照组中的剂量为180 mg/m2，在每个疗程的第1天静脉注射3 h；剂量密集方案组中的剂量为80 mg/m2，在每个疗程的第1、8、15天静脉注射1 h。卡铂的剂量采用Calvet及其同事研究[13]中的公式计算，利用的是肌酐清除率而不是肾小球滤过率。肌酐清除率采用Jelliffe[14]研究中的公式。采用标准的治疗前用药以防止紫杉醇的变态反应。治疗每3周为一个疗程，共进行6个疗程。对于具有部分反应或完全反应的病变患者，必须给予3个疗程的额外化疗。
患者必须满足中性粒细胞绝对数≥1.0×109/L（原有标准为1.5×109/L，因延迟治疗病例较多而在2005年4月11日修正）和血小板计数≥75×109/L，以便两组患者接受随后的多疗程治疗。剂量密集方案组患者在接受第8天和第15天的紫杉醇前还必须满足中性粒细胞绝对数≥0.5×109/L和血小板计数≥50×109/L（原有标准为75×109/L，在2005年4月11日修正）。治疗延迟最长为3周（原有标准为2周，在2005年4月11日修正）。
卡铂因血液系统毒性反应而减少剂量，而紫杉醇剂量减少并非由血液系统毒性反应所致。剂量减少的分级标准如下：两组中卡铂AUC减至5 g/（L·min）为1级），减至4 g/（L·min）为2级；对照组紫杉醇剂量减至135 mg/m2为1级），减至110 mg/m2为2级，剂量密集方案组紫杉醇剂量减至70 mg/m2为1级，减至60 mg/m2为2级。当存在以下情况时，应减少卡铂剂量：发热性中性粒细胞减少症，中性粒细胞绝对数< 0.5×109/L持续≥7 d，血小板计数< 10×109/L或血小板计数为10×109/L至50×109/L但有出血倾向，因血液系统毒性反应治疗延迟1周以上。总之，除非有治疗延迟或中性粒细胞减少等并发症，患者不能接受预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。紫杉醇剂量在周围神经病变≥2级的患者中减少。
允许行间歇性肿瘤细胞减灭术（2～4个疗程化疗后进行）和（或）次级肿瘤细胞减灭术或二次探查术（6个疗程化疗后进行）。这些手术须在化疗结束后6周内进行，且后续的化疗也必须在术后6周内开始。
本试验主要终点指标为无进展存活，定义为随机分组至首次发生以下事件的时间：全因死亡、任何能被检测或临床评估的新发病变、疾病进展的CA125标准[15]。而疾病进展的CA125标准定义为：①治疗前患者CA125浓度升高经治疗后恢复正常，随后再次升高，且该值≥正常上限值的2倍；②治疗前患者CA125浓度升高经治疗后未恢复正常，且其值≥正常下限值的2倍；③治疗前患者CA125浓度在正常范围，随后其值≥正常上限值的2倍，且至少在1周内记录到2次CA125浓度升高。在有显著病变的患者中，临床或X线肿瘤检测方法优于CA125浓度检测，因此治疗中对疾病进展的评估就不仅仅基于CA125浓度的检测。
次级终点指标为总体存活、治疗反应率及不良事件。既定的无进展存活和总体存活分析包括符合意向处理（ITT）原则的患者资料。对采用二维方法检测出病变的符合条件患者进行临床反应评估。临床反应评估必须经至少4周内的两次确认。完全反应定义为在不少于4周时间内进行两次观察，所有可检测的或可评估的病变完全消失。部分反应定义为在不少于4周时间内进行两次观察，所有病灶的直径减小≥50%。稳定性疾病定义为弱于部分反应的稳定状态或检测的病灶直径增加< 25%，且至少维持4周。进展性疾病定义为检测出的病变直径至少显著增加25%。新病变的出现也被视为进展性疾病。采用美国国立癌症研究院制定的通用药物毒性反应第2版标准对不良事件进行分级[16]。
在基线和化疗的2、4、6疗程分别对患者进行影像学检测以记录所有病变状态。一旦患者终止治疗，则应在头两年的每3个月和随后的每6个月对病变状态进行评估。随访监测包括临床体格检查和CA125浓度测定；常规CT扫描并不必要，除非CA125浓度升高和（或）症状复发。
4. 统计学分析
本试验的假设是剂量密集方案较常规方案可延长患者的无进展存活。在2003年4月研究开始时，在样本量为380例未行期中分析的患者中，在常规治疗方案组中以80%效能、双侧对数秩检验、α = 0.05时，预计检测出中位无进展存活率改善37.5%（从16个月至22个月）。2005年1月，试验中样本量增至600例，说明了患者数较高的增长率，并检测到无进展存活的短期延长。对研究方案未进行期中分析的这种修订获得了数据与安全性监测委员会的批准。样本量的增加得以在80%效能、双侧对数秩检验、α = 0.05、延续3年、随访5年时，使中位无进展存活率改善31.3%（从16个月至21个月）。依据数据与安全性监测委员会的说明，计划在380例患者被随机分组治疗后进行期中分析，对重复资料引起的多样性采用O’Brien-Fleming α损耗函数校正。在2005年12月首次期中分析时，数据与安全性监测委员会审核了该分析结果并批准了随后的随访计划。
累积存活曲线与中位无进展存活时间采用Kaplan-Meier方法估计。在所有至少接受1个疗程的随机人群中进行不良事件分析。对各组间不良事件比例的比较采用双侧χ2检验和双侧Fisher精确检验。反应率的比较采用Fisher精确检验。所有统计分析均采用SAS 软件8.2版本。该试验经ClinicalTrials.gov注册，编码为NCT00226915。
5. 研究基金赞助者的角色
研究基金赞助者未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释及研究报告撰写。通信作者有权调用所有研究数据并最终负责论文的提交与发表。
结 果
2003年4月至2005年12月，来自85所中心的637例患者被纳入该试验。图1显示了试验资料。表1显示了631例符合条件患者的基线特征，这些患者的数据均被纳入了ITT分析中。
图1 试验资料
安全性分析包括至少接受1个疗程治疗的所有随机患者（每组各有1例患者因不符合条件而未接受治疗）
两组患者治疗的中位数为6个疗程（图1）。接受≥6个疗程的患者比例在常规方案组（232/319例，73%）多于剂量密集方案组（192/312例，62%）。终止治疗的主要原因是毒性反应，而血液系统的反应是最常见的毒性反应，在剂量密集方案组和常规方案组出现毒性反应的患者中分别占60%（68/113例）和43%（30/69例，P = 0.03）。因神经毒性终止治疗的患者比例在两组均较低，在剂量密集方案组和常规方案组分别为3%（3/113例）和7%（5/69例）。其他因毒性反应终止治疗的原因有患者拒绝[13/113例（12%）vs 12/69例（17%）]、变态反应[4/113例（4%）vs 7/69例（10%）]及其他毒性反应[25/113例（22%）vs 15/69例（22%）]。
表1 患者的基线特征
数据为n（%）或M（极差）。FIGO = 国际妇产科联合会。ECOG = 美国东部肿瘤协作组
至少1个疗程的治疗延迟在剂量密集方案组[236/312例（76%）]患者中的比例高于常规方案组[213/319例（67%），P = 0.02]。研究药物剂量减少的患者比例在剂量密集方案组[150/312例（48%）]高于常规方案组[112/319例（35%），P = 0.01]。卡铂的平均剂量强度在剂量密集方案组[每周AUC 1.54 g/（L·min）（s = 0.37）]患者中低于常规方案组[每周AUC 1.71 g/（L·min）（s = 0.36）]，而紫杉醇的平均剂量强度则与此相反[每周63.0 mg/m2（s = 13.0）vs 每周51.7 mg/m2（s = 10.6）]。卡铂与紫杉醇平均相对剂量强度在剂量密集方案组[分别为77%（s = 18）和79%（s = 15）]中均低于常规方案组[分别为85%（s = 18）和86%（s = 18）]。
截至末次随访（2007年12月）时，中位随访期为29个月，剂量密集方案组发生160例疾病进展事件，常规方案组发生200例疾病进展事件。剂量密集方案组的中位无进展期为28.0个月（95%CI 22.3～35.4），而常规方案组为17.2个月（95%CI 15.7～21.1）[图2；未校正HR 0.71（95%CI 0.58～0.88）；对数秩检验P = 0.0015]。当对所有的637例随机患者的数据进行分析后结果也相似（P = 0.0019）。依据既定的分析计划对FIGO分级、残存病变及组织学类型进行校正后HR为0.65（95%CI 0.53～0.80，P = 0.0001）。我们在之后进行了一项计划外的敏感性分析。在以下情况下两组间的差异依然显著：①将临床进展定义为进展（P = 0.0018）；②对疾病进展前接受二线治疗的患者资料进行审核后（剂量密集方案组3例 vs 常规方案组5例，P = 0.0018）；③对接受间歇和（或）次级肿瘤细胞减灭术的患者资料进行审核后（剂量密集方案组71例 vs 常规方案组85例， P = 0.0092）。
2007年12月进行了总体存活分析，同时也进行了无进展存活分析。2年总体存活率在剂量密集方案组为83.6%，在常规方案组为77.7%（P = 0.049）。2008年12月更新了总体存活分析，中位随访期达到42个月。尽管各组的中位总体存活率未得出，但3年的总体存活率在剂量密集方案组（72.1%）中高于常规方案组（65.1%；未校正HR 0.75，95%CI 0.57～0.98；对数秩检验P = 0.03）（图2）。
图2 631例符合条件患者的无进展存活（A）和总体存活（B）状况
Cox比例风险模型用于评估基线临床特征与常规的预后因子对治疗效应的影响（图3）。各亚群中除了透明细胞癌或黏液性肿瘤外，患者的无进展存活率在剂量密集方案组均高于常规方案组。在透明细胞癌或黏液性肿瘤患者中，剂量密集方案组的HR与常规方案组中相似。
图3 依据基线特征校正的无进展存活率
FIGO=国际妇产科联合会。ECOG=美国东部肿瘤协作组。HR为常规方案组患者与剂量密集方案组的比较，由未校正的Cox模型计算而来。图中竖直的虚线表示HR为0.71，是从所有患者中计算出的值，而竖直的实线表示HR为1.00，是非假设的值
在研究开始时对282例患者的临床反应进行了评估，两组的总体反应率相似[常规方案组72/135例（53%）vs 剂量密集方案组82/147例（56%），P = 0.72；表2]。由于本研究允许接受了不理想的细胞减灭术（残存病变 > 1 cm）患者继续接受间歇性减灭术，因此有时难以在重复的影像学资料中确认是否具有治疗反应。如果考虑到未经确认反应的患者（44例），总体反应率在常规方案组为70%（94/135例），而在剂量密集方案组中为71%（104/147例，P = 0.90）。
表2 患者的临床反应情况
反应分类见“方法”部分
对至少接受1个疗程的患者进行了治疗相关性不良事件的分析（表3）。3级或4级贫血的发生率在剂量密集方案组中高于常规方案组（P = 0.000 1）。贫血未采用重组促红细胞生成素治疗的原因是在日本该药未被批准使用。G-CSF在187例（60%）剂量密集方案组和214例（67%）常规方案组患者中使用。神经病变的发生率在两组间未见差异。
表3 3级或4级不良事件发生率
不良事件分级采用美国国立癌症研究院制定的通用药物毒性反应第2版标准[16]
结 论
本研究比较了紫杉醇和卡铂常规治疗方案与剂量密集方案对改善新诊断的Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者无进展存活方面的效应。与紫杉醇-卡铂常规治疗方案组患者相比，剂量密集方案组患者的疾病进展风险降低了29%，死亡风险降低了25%。自从紫杉醇被批准用于卵巢癌以来，这种益处对于晚期卵巢癌患者非常罕见，尤其是对于那些采用细胞减灭术不理想的Ⅲ期或Ⅳ期病变患者。
剂量密集的概念基于这样一种假设，即较短间隔期的细胞毒性治疗比剂量加量能更有效地降低肿瘤负荷[17]。对于乳腺癌，近期发布的Ⅲ期试验已经显示了每周1次的紫杉醇应用可改善反应率与存活率[18–19]。与这些结果一致，我们的研究也显示出剂量密集方案组患者比常规方案组患者在无进展存活和总体存活方面显著改善。将紫杉醇剂量增加至225 mg/m2或250 mg/m2每3周用药1次并不能获得比标准剂量更好的存活益处[20–21]。本研究在21 d的疗程中将总剂量为240 mg/m2的紫杉醇分3次使用获得了存活益处，提示剂量密集治疗比剂量增量治疗更为重要。
与常规方案组相比，剂量密集方案组有较强的血液系统毒性反应，从而导致了更多的治疗延迟和剂量调整病例。关于剂量密集的紫杉醇和卡铂最佳的剂量与应用标准仍未建立。Rose及其同事[8]报道了每周1次剂量为60 mg/m2的紫杉醇联合AUC为5 g/（L·min）的卡铂对复发的卵巢癌患者具有较好的耐受性和有效性。另一项备选的剂量密集方案为紫杉醇与卡铂均为每周应用。Sehouli及其协作者[9]的研究显示，紫杉醇100 mg/m2每周1次联合卡铂AUC 2 g/（L·min）每周1次对原发性卵巢癌患者具有显著的活性和较好的耐受性，治疗延迟仅占所有疗程的2.8%，而且3级神经毒性的发生率[3/129例（3%）]也低于本研究所报道的结果。此外，在疗程为4周的第1、8、15天应用卡铂AUC 2 g/（L·min）+紫杉醇60 mg/m2对老年卵巢癌患者也显示了较好的毒性反应谱[22]。
反应率在各组间未见差异。事实上，以前所有的随机试验中，对卵巢癌具有较好无进展存活和总体存活益处的更有效治疗方案也都具有较高的反应率。低剂量紫杉醇在异种移植物模型中具有抗血管生成活性[23]。抗血管生成药物可能通过维持肿瘤大小和防止肿瘤生长促进肿瘤休眠[24]。血管内皮生长因子（VEGF）经常表达于卵巢癌患者中，可能会成为一个重要的治疗靶点。剂量密集方案组中反应率较差的患者具有较长的存活期可能归因于紫杉醇的抗血管生成作用。抗VEGF药物如贝伐单抗联合剂量密集化疗方案的效应将在未来的试验中予以评估。
神经毒性是接受紫杉醇与卡铂的患者最关注的不良反应。在关于乳腺癌的试验中，每周1次紫杉醇的患者比3周1次患者的神经毒性发生率高[19]。然而在本研究中，神经毒性在两组间的发生率相似，这一结果的原因可能是剂量密集方案组患者较常规方案组患者更容易终止治疗。
根据研究方案，有不到半数的患者被分至剂量密集方案组。在设计研究方案时，我们曾讨论对6疗程化疗有反应的患者是否应接受额外的3个疗程治疗。然而，研究设计并未评估治疗时间与临床结局的相关性，几乎并无证据表明6个疗程以上的化疗可延长存活时间。剂量密集方案组中有60%的患者接受了≥6个疗程的化疗。剂量密集方案组较常规方案组患者更易出现治疗延迟，其主要原因是中性粒细胞减少症。
卵巢透明细胞癌与黏液性腺癌具有较低的化疗敏感性和存活率[25–26]。本研究中，剂量密集方案与常规方案似乎均不能有效对抗卵巢透明细胞癌或黏液性腺癌。从而提示，对于这类卵巢癌应寻求其他治疗策略。
总之，本研究结果显示，每周1次紫杉醇+3周1次卡铂的剂量密集化疗方案较3周1次紫杉醇+卡铂的常规方案对晚期上皮性卵巢癌女性患者具有较长的无进展存活和总体存活时间。
Lancet 2009; 374: 1331–38
（史敏译）
Acknowledgments
This study was funded by an unrestricted grant from Bristol-Myers Squibb. We thank the women who participated in this trial and Akihiro Yanagisawa, Kei Matsubara for assisting protocol design and review, Keiichi Fujiwara for internal auditing, and Robert F Ozols for protocol design and manuscript review.
Department of Medical Oncology, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan (N Katsumata MD); Department of Gynecologic Oncology, The Jikei University School of Medicine, Tokyo, Japan (Prof M Yasuda MD, S Isonishi MD, Prof K Ochiai MD); Department of Biostatistics, Kitasato University, Tokyo, Japan (F Takahashi PhD); Department of Gynecology, Kitasato University School of Medicine, Sagamihara, Japan (T Jobo MD); Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan (Prof D Aoki MD, H Tsuda MD); Department of Gynecologic Oncology, Iwate Medical University, Morioka, Japan (Prof T Sugiyama MD); Department of Gynecologic Oncology, Niigata Cancer Center Hospital, Niigata, Japan (S Kodama MD); Department of Gynecologic Oncology, Kousei General Hospital, Tokyo, Japan (E Kimura MD); and Department of Gynecology, Kinki University, Osakasayama, Japan (Prof K Noda MD)
Correspondence to: Dr Noriyuki Katsumata, Department of Medical Oncology, National Cancer Center Hospital, 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo 104-0045, Japan (e-mail: nkatsuma@ncc.go.jp)
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（责任编辑 胡玉平）
