引 言
阿尔茨海默病患者最终会发展为严重痴呆，从而损害认知功能。随着健康状况恶化，患者交流和活动能力逐渐减弱，并发展至出现失用病、失认病和神经心理症状而需越来越多护理。约有 20 ％的阿尔茨海默病患者发生严重痴呆[1]。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明能够稳定轻-中度患者的病情或者减慢其进展［2-4]，但不能完全阻断重度阿尔茨海默病的进展。一些专家和治疗指南[5]建议一旦病情发展到了重度，可以中断使用胆碱酯酶抑制剂。
纳入重度患者的多奈哌齐对阿尔茨海默病的疗效研究结果并不一致，因为疗养院中患者一些（整体功能和认知）而非全部（行为和功能）变量有改善［6] ，而社区的患者的认知、功能和行为症状都能得到有效管理［7］。轻至中度患者同时服用 N -甲基- D -天门冬氨酸受体拮抗剂二甲金刚胺和多奈哌齐能够进一步减缓认知和功能恶化[8]。单药治疗时，美金刚胺对中至重度患者的整体功能和认知水平[9]及重度患者的整体功能有较好疗效[10]。本研究目的是评价多奈哌齐对居住于有受过专业训练的人员看护的疗养院中的重度阿尔茨海默病患者的认知和日常活动的疗效。
方 法
1. 病例
从 2002 年 10 月至 2004 年 10 月，本文对生活在瑞典的 50 名接受过专业训练的人员护理的疗养院中的患者进行了双盲、平行组、安慰剂对照研究。患者纳入标准是：≥50 岁，能够独自或在帮助下行走， MMSE 评分 1 - 10 分[11]，功能分期评定（ FAST ）为 5 期（需要在帮助下选择合适衣着）到 7C （不能走路或没有帮助就不能走路）[12]。所有纳入患者均符合或基本符合《精神疾病诊断与统计手册》第 4 版（ DSM -IV）[13]和国家神经病学和交流障碍性疾病、卒中／阿尔茨海默病以及相关性疾病学会（ NINCDS - ADRDA )[14]关于阿尔茨海默病的标准。同时也要求 CT 或 MRI 扫描的结果与阿尔茨海默病相符（多数患者在诊断时已行该检查）。假如在扫描检查到筛选之间的一段时间内患者没有卒中或其他神经系统疾病的临床迹象，即可被纳入试验。此外，患者生命体征和实验室检查结果必须处于相应年龄的正常范围内。剔除标准是与阿尔茨海默病无关的痴呆，以及原发性精神病或神经系统疾病。
参加试验的各中心的独立伦理委员会批准了本研究。在纳入患者之前，得到了患者（如果可以自己写）和所有患者一级亲属的知情同意书。本试验符合赫尔辛基宣言。
2. 步骤
参与试验的大多数患者生活在专门为痴呆患者提供的监护单元内。每一个监护公寓或单元住 5 -15例患者，每 1 位患者拥有单独房间。每个单元有一个中心护士站，其中的职业护士负责制定护理计划，分发药物并监督护理，而护工则提供日常生活活动的帮助。为了保证正确地报告患者的功能和神经心理评价，我们要求护工必须至少熟悉护理的患者达到 12 周，而且护理患者的时间每周至少 3d ，每天至少 4h 。尽管一些疗养院有自己的医师，但多数疗养院是由一位家庭医生或有时是一位老年病医生行每周一次的随访。
随机化表由位于美国康涅狄格州 Groton 的辉瑞全球临床数据服务中心集中制定。按照 1 : 1 的比率进行随机化分组，分为 4 个区组，每个位置有一组特定编号。根据计算机制定的随机化表，从编号最小者开始依次将患者随机分人多奈哌齐组或者安慰剂组。患者在开始 30d 按照 5 mg / d 服用，然后改为 10 mg / d （耐受性不好时用 5mg ）直到 6 个月结束，或者给予剂量和疗程匹配的安慰剂。
主要结果测定是从基线到 6 个月后 SIB[15-16]和改良的重度 ADCS - ADL 评分的变化[17-18]。 SIB 是一项有 40 个项目的问卷，用来评价重度阿尔茨海默病患者认知功能障碍的严重程度。它分成 9 个方面：记忆、语言、定向力、注意力、行为、空间立体感、造句、命名力和社交能力。问卷得分为 0 （最严重的损害）- 100 分（没有损害）。改良的重度 ADCS - ADL 评分有 19 个项目，用以评价和确定中至重度痴呆患者的基本和复杂能力[18]。评分从 0 - 54 分。最低分表示功能损害最严重，而最高分则表示无损害。评价项目包括基本日常生活能力，如吃饭和洗澡以及复杂的日常生活行为，如使用水龙头和开灯。次要结果评价是相对于筛选时 6 个月后 MMSE 评分的改变和相对于基线水平神经精神症状问卷（ NPI ) 评分的变化[19]以及 6 个月后临床总体印象-改善评分（ CGI - I )[20]。确认了所有基线（除 MMSE ，其获自筛选时）、 3 个月（除 MMSE 外）、 6 个月时的评分。
在筛选时、基线、第 1 、 3 、 6 个月时评价了患者的生命指征。同时在基线、第 l 、 3 、 6 个月时评价了药物的副作用。护理人员每天记录副反应。在筛选时和第 6 个月时，我们进行了体格检查、心电图和相关实验室检查。
3. 统计学分析
基于二甲金刚胺对中至重度阿尔茨海默病的疗效研究结果[9]，在检验水平α= 0.05 时，以 90 ％的检验效能检测出达 3.5 ( s = 7.6 ）的重度 ADCS - ADL 绝对差别，每个治疗组需要 101 例患者。根据以前多奈哌齐研究的结果［7]，每组需要 86 例患者才能以同样的检验效能和显著性水平检测出治疗组间 SIB 评分 7 分（s= 14 ）的绝对差别。由于筛选的患者中有15％患者不符合纳入标准，且仅有 85 ％的参与随机分组的患者可能完成试验，所以需要筛选 280 例患者。
对主要结果测定进行了初步分析― 从基线到 6 个月时 SIB 和重度 ADSC - ADL 评分的平均改变 ― 基于获自改良的意向性分析人群的数据，其中用最后观察向前归入分析代替缺失的数据。这一人群被界定为完全随机化患者，他们至少进行了一次药物治疗，有基线评分和至少一次相关的开始试验后的评分。对整个意向性分析人群患者 ― 即所有符合纳入条件并参加随机分组的患者 ― 的数据进行了次要结果测定，并用安慰剂组从基线到第 6 个月的观测值的平均改变取代缺失的数据。还对完成试验的人群 ― 即完成了 6 个月的试验且无数据缺失的人群 ― 进行了分析。
在事后的亚项分析中，对 SIB 的 9 个方面以及重度 ADCS - ADL 的基本和综合部分进行了单独分析，比较了从基线到 6 个月时改良的意向性人群评分的改变。
分析了作为次要结果测定的改良的意向性分析人群、意向性分析人群和完成试验人群从筛选（ MMSE ）或基线（ NPI ）到第 6 个月（总分）的评分改变。一般线性模型对主要和次要结果测定进行分析，治疗和基线数据作为协变量包括在内。治疗同时也作为固定效应包括在内。此外，作为敏感性分析，把参加试验的中心作为一个协变量包括在分析模型内（每 1 个治疗组中的患者少于 5 例患者的中心被合并）。使用 Cochran - Mantel - Haenszel χ2检验对按参与中心分层的改良的意向性分析人群、意向性分析人群和完成试验人群的 CGI - I 评分进行了分析。
使用配对 t 检验比较每一个治疗组治疗前后的数据。所有的统计学检验均为双侧检验，P≤0.05 为显著性水平。对获自改良的意向性分析人群和意向性分析人群的估计值提供了 95 % CI 。
对于安全性的变量，我们对所有参加随机分组并至少服用一次药物的患者进行了统计描述。记录所有治疗急性不良反应并按照修订版的 COSTART 词典编码患者[21]。对副作用的发生率，实验室检查的异常和心电图的改变均进行了概括总结。
所有统计分析均由 SAS 软件完成（ 8.2 版）。
4. 研究基金赞助者的角色
研究的设计和计划，数据的收集、分析和解释，报告撰写均与研究资助者一道进行。研究资助者同时提供研究药物和研究管理经费。在研究过程中通讯作者能获得所有的数据并对决定递交出版负有最终责任。
结 果
在筛选的 334 例患者中，我们随机分组并治疗了 248 例（图 1 ）。在基线时，两组在人口学和心理测试特征方面无显著差异（表 1 ）。 95 例服用多奈哌齐和 99 位服用安慰剂的患者完成了试验。多奈哌齐组的中位疗程为 176d ( 2 - 231d ) ，安慰剂组为 18Od ( 5 - 218d ）。安全人群多奈哌齐和安慰剂的日平均剂量分别为 8.2 mg （s＝ 1.5 ）和 8.4 mg ( n = 1.2 ）。完成了试验的 91 % ( n = 86 ）的多奈哌齐组患者和 94 % ( n = 93 ）的安慰剂组患者服用的剂量为 10mg。
超过 80 ％患者的 FAST 评分达到 6c 或更高（表 l ）。基线时多奈哌齐组中，高血压为 29 % ( n = 37 ) ，心脏病为 29 % ( n = 37 ) ，精神症状为 68 % ( n = 87 ) ，而安慰剂组分别为 25 % ( n = 30 ）、 23 % ( n = 28 ）、 75 % ( n = 90）。所有的多奈哌齐组患者和绝大部分安慰剂组患者同时进行了其他药物治疗（ 99 % , n = 247 ）。最常用的药物种类是镇痛药、通便药、安眠药、镇静药、抗焦虑药和利尿剂、治疗贫血的药物、抗抑郁药、治疗风湿性疾病和痛风的药物、抗生素以及抗精神病药物。超过 80 ％的患者服用了精神活性药物：多奈哌齐组 61 % ( n = 78 ）服用了安眠药、抗焦虑药和镇静药物， 52 % ( n = 67 ）服用了抗抑郁药， 38 ％服用了抗精神病药物，而安慰剂组分别为 58 % ( n = 70 ) , 51 % ( n = 61 ) , 42 % ( n = 50 ）。
在 6 个月时，根据改良的意向性分析人群的最后观察向前归入分析，多奈哌齐组的患者 SIB ( LS 平均差 5.7 , 95 % CI 1.5 - 9.8 ; P =0.008 ）和重度 ADSC - ADL ( 1.7 , 0.2 - 3.2 ；P＝ 0.03 ）的平均评分变化较对照组有显著改善。多奈哌齐治疗的患者 SIB 评分均有改善，而经安慰剂治疗的患者却均有下降（表 2 ）。多奈哌齐组的重度 ADSC - ADL 评分较安慰剂组下降更少。图 2 显示了改良的意向性分析人群和完成试验的人群患者的结果。用观察值的平均值替代安慰剂组从基线到 6 个月时评分改变的缺失值的结果分析显示了与改良的意向性分析人群相似的结果（表 2 ）。我们注意到在意向性分析人群中，治疗效果有显著的差别： SIB ( LS 平均差 4.5 , 1.1 - 7.9 ; P = 0.01 ) ，重度 ADSC - ADL ( 1.4 , 0.1 - 2.7 ; P = 0.03 ）。
对 6 个月时改良的意向性分析人群各项 SIB 评分的分析显示在所有方面多奈哌齐均较安慰剂有效，多奈哌齐组在 8 个方面均较基线时有改善，而安慰剂组仅在两个方面有改善。同一人群在 6 个月时的重度 ADCS - ADL 评分结果显示，多奈哌齐在 6 项基本条目中的 5 项和 13 项复杂条目中的 11 项均有正性效应，故有 4 项改善而安慰剂组仅有 1 项改善（图 4 ）。
3 个次要结果测定中的两个： CGI - I 评分和从筛选到随访 6 个月时的 MMSE 评分的平均变化均支持多奈哌齐要优于安慰剂（表 2 ）。对于 CGI - I 评分，在改良的意向性分析人群中不同治疗组之间具有显著差异，而若仅分析完成试验人群的数据则有显著差别（P＝ 0.008 ，图 5 ）。对于 MMSE 评分，改良的意向性分析人群中多奈哌齐患者组较对准组有更明显的改善， LS 平均改变分别为 1.5 和 0.1 ( LS 平均差别 1.4 , 95 % CI 0.2 - 2.4 ; P =0.009 ）。改良的意向性分析人群中各治疗组的 NPI 评分无显著差异（ 1.5 ，- 5.3 －- 2.2 ；P＝ 0.43 ）。
各组总的副反应发生率相当［多奈哌齐组 82 % ( n = 105 ) ；安慰剂组 76 % ( n = 91 ) ] ，大多数为一过性和轻至中度的副反应。在最常见的副反应中（两组的发生率均超过 5 % ) ，只有腹泻和幻觉在多奈哌齐组的发生率超过对照组的 2 倍（表 3 ）。在试验过程中和试验结束后 30d 内两组死亡患者数相近［多奈哌齐组 14 % ( n = 18 ) ；安慰剂组 16 % ( n = 19 ) ］。我们不认为死亡与治疗有关联。在试验过程中以及试验结束后 30d 内，出现严重副反应（包括死亡）的患者比例在两组之间没有区别［多奈哌齐组 24 % ( n = 31 ) ；安慰剂组 26 % ( n = 31 ) ］。然而多奈哌齐组的患者由于副反应而终止治疗的人数较安慰剂组多［多奈哌齐组 16 % ( n = 20 ) ；安慰剂组 7 % ( n = 8 ) ］。
我们注意到整个试验中患者的实验室检查、心电图、体格检查和生命体征无显著变化。
讨 论
研究结果显示，多奈哌齐能改善重度阿尔茨海默病患者的认知功能和保护现有功能。现有数据支持重度阿尔茨海默病患者大脑内胆碱能缺乏能够（或至少部分）被胆碱酯酶抑制剂缓解的神经生物学假设[22]。患者在进入研究前 3 个月未接受胆碱能抑制剂治疗，绝大多数患者在病程中也是极有限地接触过此类药物。本项试验没有设计进一步阐明患者达到试验目的后结束治疗会如何。
和对生活在社区的中至重度阿尔茨海默病患者的治疗效果类似[7]，多奈哌齐治疗 6 个月后，较之安慰剂，在认知、日常生活活动和整体功能上均比治疗前有显著改善，或者恶化程度减慢。认知功能的改善对于患者的功能恢复也有正性作用，提示二者之间有直接联系。患者经多奈哌齐治疗后 SIB 评分有非常明显的改善，可能是由于对意识不清或谵妄这一亚类患者的改善作用，或是多奈哌齐直接的对抗抗胆碱能作用，或是同时服用其他药物的镇静作用。需要进一步研究服用不同药物的患者亚群以探讨这些可能性。
在 Reisberg 和其同事［9］对二甲金刚胺的一项研究中，我们注意到相对于安慰剂而言，多奈哌齐对 NPI 几乎没有影响。这一研究结果也和先前的一项［6］疗养院的轻至重度阿尔茨海默病患者服用多奈哌齐治疗的研究结果一致，但和在社区进行的一项研究获得的多奈哌齐治疗组有明显改善的结果相反[7]。因此，居住于不同环境的阿尔茨海默病患者的行为本身可能就具有差别，且在不同环境中 NPI 的敏感性不同．换言之，同时使用精神活性药物可能会掩盖某些患者对多奈哌齐的行为反应。需要进行亚项分析和反应者分析以完全证实多奈哌齐对行为的影响。
持续使用胆碱酯酶抑制剂没有显示任何生存优势[23]。因此，一旦对痴呆晚期的患者有效果，没有延长他们重度阿尔茨海默病的患病时间，那么也可以作为可行的治疗选择。 SIB 亚项分析结果显示多奈哌齐组患者几乎所有检测的认知功能均有显著改善。交流能力的改善特别重要，因为可以通过改善相互交流而使得护理容易进行，同时也可以与家人保持联系。对基本日常生活活动更多的深入分析显示，多奈哌齐治疗患者在绝大多数项目均有较好结果。和增进患者的健康一样，改善患者的机体功能可以减少疗养院的护理人员和其他护理者（包括亲戚）的工作负荷和压力。实际上，多奈哌齐能够减少中至重度阿尔茨海默病患者护理人员的负担[24]。
难以对本研究和其他治疗痴呆的研究进行比较。仅有一项关于疗养院重度痴呆患者的研究，但其采用的二甲金刚胺疗程较短，且纳入者中只有半数为阿尔茨海默病[10]。不过这项研究得到了与本研究类似的 CGI - I 结果[10]。一项对生活在社区的中至重度阿尔茨海默病患者服用二甲金刚胺的研究［9］采用的疗程与本研究相近。和我们一样，这项试验也在最后一次随访时发现活性药物和安慰剂在 SIB 和重度 ADCS - ADL 评分方面均有显著的治疗差异。不过，虽然两者均延缓了功能恶化，但只有多奈哌齐使患者的认知能力较基线有改善。
为了计算使本试验具有充分说服力而需要的病例数，我们根据对中至重度的阿尔茨海默病患者的一些研究结果[7，9]确定了临床显著性： SIB 有 7 分差别，重度 ADCS - ADL 有 3.5 分的差别。尽管 6 个月时治疗差异的点估计值小于先验值，也小于二甲金刚胺研究的结果（ SIB 6.1 分；重度 ADCS - ADL 2.1 分）[9]，但 SIB 分值范围仍然具有临床显著性。由于量表不同部分有不同的敏感性，因此和本试验相比在二甲金刚胺研究中高 SIB 基线评分（高 20 % ）和重度 ADCS - ADL 基线评分（高 75 % ）可能会以不同的方式影响治疗前后病情改善的范围。在开始试验前，由于可靠资料有限，很难确定重度阿尔茨海默病患者的临床相关效应范围。而且，胆碱酯酶抑制剂的治疗效果并不显著[25]。试验中用于测定症状性改变的量表中很多数小变化可能在实践中有临床意义。值得注意的是这一患有多种并发症的老年患者人群是一个高危人群。因此，由于阿尔茨海默病以外的因素（如感染）的影响而使其身体状况改变可能会引起治疗反应的极大变化。
在过去几年中， 6 个月左右的研究周期似乎已成为评价痴呆治疗效果的最佳期限；我们这样做是为了和其他对阿尔茨海默病的研究进行比较。 3 个月的研究时间可能无法有效观察治疗效果。此外，当研究持续时间太长（ 12 个月或更多）时，受试者的流失率会增加而导致试验结果的有效性降低，这是纳入老年和高危人群临床试验中常见的问题。实际上在这 6 个月的试验中，退出率达 22 ％。尽管采用不同的处理缺失数据的填补方法得到了类似结果，我们还是应该在解释数据的时候考虑这种高退出率。
在对轻至中度[26-29]和中至重度[7]阿尔茨海默病的研究中多奈哌齐有良好的耐受性，也表现出胆碱酯酶抑制剂治疗时的典型副反应，如腹泻和幻觉。然而在开始试验前， 8 例多奈哌齐治疗患者中的 3 例和 1 例安慰剂治疗患者出现幻觉，因此幻觉更可能是疾病的一个征象而非治疗副反应。与预计的一样，和安慰剂组相比有更多的服用多奈哌齐的患者推出了试验。
总的说来，本研究结果提示即使对重度阿尔茨海默病患者一开始就使用多奈哌齐治疗，也有很好的疗效及耐受性。
Lancet 2006; 367: 1057 - 65
（熊 昊 译）
Acknowledgments:
This study was funded by Pfizer Pharmaceuticals, Sollentuna, Sweden. Department of Public Health and Caring Sciences/Geriatrics, Uppsala University, Uppsala, Sweden (L Kilander MD); Section of Geriatric Medicine, Department of Community Medicine and Rehabilitation, Umea University, Umea, Sweden (S Eriksson MD); Clinical Memory Research Unit, Department of Clinical Sciences, Malmo Lund University, Malmo, Sweden (L Minthon MD); Department of Primary Care, Kalix Vördcentral, kalix, Sweden (S Bäteman MD); and Pfizer AB, PO Box 501, Täby, Sweden (A —L Wetterholm, C Jansson —Blixt PhD, A Haglund BSc)
Correspondence to: Prof Bengt Winblad (e-mail: bengt. winblad@ ki. se)
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