引 言
局部晚期乳腺癌占乳腺癌新发病例的6%～10%。尽管局部晚期乳腺癌的预后优于转移性乳腺癌，但仍逊于可手术的早期乳腺癌[1-2]。炎性乳腺癌是一种很少见的临床及病理亚型，具有侵袭性的发展过程，即使病变局限亦需系统治疗。术前的系统（新辅助）治疗在局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌的治疗中占重要地位。通过控制远处的微转移灶，达到肿瘤降期，从而增加了手术概率及保乳治疗的可能[3]。以蒽环类和紫杉醇类为基础的方案是最常用的术前化疗方案。对于可手术的乳腺癌患者，蒽环类联合紫杉醇类药物的无交叉抗药方案具有良好的耐受性、显著的反应率（78%）和保乳治疗率（63%），同时症状性心功能不全发生率（≤0.5%）较低[4]。
人表皮生长因子受体2（HER-2，又称为ERBB2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体。22%的早期乳腺癌、35%的局部晚期和转移性乳腺癌及40%的炎性乳腺癌存在HER-2基因的扩增、过表达或二者兼有，而这与疾病的侵袭性及不良预后密切相关[5-6]。因此，HER-2阳性的局部晚期及炎性乳腺癌尤其需要更有效的治疗。曲妥珠单抗（赫赛汀）是靶向于HER-2的重组人源化单克隆抗体，可单独[7-8]或联合化疗用于HER-2阳性的转移性乳腺癌[9-10]及可手术的早期乳腺癌[11-13]，并能提高化疗效果。曲妥珠单抗单用及联合化疗或内分泌治疗的疗效在全球范围内已获得广泛共识，但其在局部晚期乳腺癌及炎性乳腺癌中的作用仍不明确。一项预试验[14]显示：蒽环类加紫杉醇联合曲妥珠单抗在转移性乳腺癌中获得满意疗效。为减低心脏毒性风险，该研究中多柔比星仅给予3个周期，相当于累积剂量为每平方米体表面积180 mg[15]，未见有症状的心功能不全发生，仅4例（n=16）患者出现可逆性无症状的左室射血分数（LVEF）≤50%。
曲妥珠单抗的新辅助治疗研究（NOAH）旨在比较局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌单纯应用新辅助化疗与新辅助化疗联合曲妥珠单抗新辅助及后继辅助治疗的疗效。
方 法
1 研究设计
NOAH是一项针对新诊断的女性局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者的国际性开放标记Ⅲ期临床试验。HER-2阳性的乳腺癌患者被随机分配接受单纯新辅助化疗或新辅助化疗联合曲妥珠单抗新辅助及后继辅助治疗。在曲妥珠单抗辅助治疗的临床试验显示出阳性结果后，单纯接受新辅助化疗的HER-2阳性患者必需再接受1年的术后曲妥珠单抗辅助治疗。因缺乏前瞻性的HER-2阳性与阴性患者疗效数据，本研究还纳入了一个HER-2阴性的对照观察队列，除未接受曲妥珠单抗治疗外该队列纳入标准及接受的化疗方案与HER-2阳性组相同。
本研究的主要终点是无事件存活期，定义为自随机化开始至疾病复发、进展（局部、远处及对侧乳腺转移）或全因死亡的时间。次要终点包括病理完全缓解率（乳腺病变组织）、总病理完全缓解率（乳腺及腋窝病变组织）、临床反应率、心脏安全性、总存活及HER-2阴性者的无事件存活（自研究注册开始计算）。来自6个国家的27家研究中心参与了本研究，并由意大利米开朗琪罗及实体瘤强化研究组（SOLTI）和独立中心完成研究。研究方案经机构审查委员会批准，所有纳入者均签署书面知情同意书。
2 随机化与盲法
结合地域、疾病分期及受体状态等因素，使用计算机程序及最小化算法[16]在米开朗琪罗研究中心完成随机化。依据同样的预设变量对HER-2阴性患者进行分层，并根据最小化算法以1（研究队列）∶3（非研究队列）的比例随机分配入平行研究队列。使用该比例主要是保证HER-2阴性患者——其通常是HER-2阳性表达者的3倍——与HER-2阳性者一样在相同的时间范围内招募入组并接受治疗。未入平行队列的患者依据常规方案进行治疗。研究者通过米开朗琪罗研究中心的传真获得治疗分组信息。
3 患者
所有入组患者均有明确的组织学证据。局部晚期乳腺癌的TNM分期定义为：T3N1、T4（侵及皮肤及乳头、橘皮样改变、侵及胸壁、炎性乳腺癌）、任何T伴N2或N3以及任何T伴锁骨上淋巴结转移者。由中心实验室（Klinikum Kassell, Kassell, Germany）对HER-2状态进行检测，HER-2阳性定义为：免疫组化检查（Herceptest, Dako, Glostrup, Denmark）HER-2蛋白过表达者(3+)或者荧光原位杂交检测（Pathvysion HER-2 test, Abbott/Vysis, Des Plaines, IL,USA）显示HER-2基因扩增者。平行队列组的HER-2阴性（HER-2蛋白过表达0～1+）患者，由当地实验室检测确认。全部患者均检测激素受体状态，并依据实体瘤[17]或炎性乳腺癌疗效评价标准至少有一处可评估病灶（触诊时病灶直径≥20 mm）。
所有纳入者均为成年女性乳腺癌患者，肝、肾及骨髓功能正常，东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤1分，超声心动图或放射性核素扫描（MUGA）LVEF≥55%。育龄期女性需采取避孕措施。排除标准包括：双侧乳腺癌，伴转移病灶（锁骨上淋巴结转移除外），既往有恶性病变治疗史，既往或同时伴发其他恶性病变（皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌除外），妊娠或哺乳期，最近30 d内应用其他研究用药，伴有其他严重疾病或功能失调包括心力衰竭、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级等。
4 步 骤
所有纳入者均接受相同的静脉新辅助化疗方案，包括下列无交叉抗药的细胞毒药物：多柔比星60 mg/m2（首先给予）联合紫杉醇150 mg/m2（滴注3 h），3周一疗程，3个疗程后再序贯4个疗程的单药紫杉醇（175 mg/m2，3周一疗程）；环磷酰胺600 mg/m2，甲氨蝶呤40 mg/m2，氟尿嘧啶600 mg/m2，均为第1天和第8天静脉给药，4周一疗程，共3个疗程。所有患者化疗完成后接受手术治疗，术后行局部放疗。雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性者术后接受5年的他莫昔芬辅助治疗（20 mg/d）。
曲妥珠单抗首次给予负荷剂量8 mg/kg，静脉输注90 min，随后再予10疗程的维持剂量治疗（6 mg/kg，静脉输注30 min，3周一疗程，与化疗同时进行）。采用环磷酰胺、甲氨蝶呤及氟尿嘧啶化疗方案时，曲妥珠单抗可每4周给药1次。术后继续给予曲妥珠单抗辅助治疗。曲妥珠单抗可在术前或在术后放疗期间（研究者决定）应用，总治疗时间应达到1年。
根据试验方案定义标准，出现明显的临床3级或4级血液学和非血液学毒性反应时，应减量给药和延迟治疗。3级或4级非血液学毒性反应（不含心脏毒性）恢复正常前，应暂时停用曲妥珠单抗，如3周后再次检查仍确认有充血性心力衰竭或LVEF＜45%则需终止用药。LVEF在45%～49%的患者如较前下降的绝对值＜10%或是短暂下降，可继续应用曲妥珠单抗。
全部患者分别接受基线及术前的临床检查、乳腺X线与超声检查以及系统治疗后的术后组织标本的病理检查以评价肿瘤反应率。为预防可能的肿瘤复发，术后放疗结束后2月应进行首次复查，术后5年内每6个月复查一次，以后每年复查一次胸部及乳腺X线检查直至术后10年。局部或区域性复发及对侧乳腺癌的诊断必须具备细胞学或组织学证据，骨骼及内脏复发的诊断则依靠影像学检查证据。
化疗期间通过临床观察以及血液学和生化检查评价不良事件。不良事件（包括心脏毒性反应）评级依据《国立癌症研究院常见毒性反应分级标准》（2.0版）[18]。通过心电图、超声心动图或MUGA检查分别在基线、多柔比星联合紫杉醇化疗结束、紫杉醇化疗结束、术前、曲妥珠单抗治疗结束或首次化疗后1年进行心功能评估。心脏疾病咨询委员会的独立的心脏病专家对心脏安全性进行监督评估。
5 统计学分析
按照试验设计，HER-2阳性治疗组纳入116例患者可提供86个主要事件。假设单纯化疗组的3年无事件存活率为50%，曲妥珠单抗组的中位无事件存活期为5.5年（对应的3年无事件存活率为68.5%），则进行秩和检验需要86个事件才能在5%的双侧检验显著性水准及80%的检验效能下完成HR为0.545（无事件存活率绝对值提高18.5%）的检验。基于Collett[19]的研究和Nquery5.0软件设定试验样本量，设定HER-2阴性组样本量100例，与HER-2阳性组病例大致匹配，试验整体纳入受试者332例。
所有随机纳入者均进行有效性分析，即意向治疗分析。采用χ2检验对分类数据进行分析，采用秩和检验分析时间-事件终点，提供双侧P值。通过Kaplan-Meier存活曲线评价3年无事件存活率和95％CI。采用Cox比例风险回归分析估算HR（95%CI）。对关键性的亚组患者（包括是否为炎性乳腺癌、激素受体状态、淋巴结转移情况、乳腺组织是否达到病理完全缓解）进行无事件存活的探索性分析。
在最终分析前，当全部患者完成手术且获得相关数据后先进行临床及病理反应率分析[20-23]。对试验全程的安全性数据进行监测，并在最初的50例HER-2阳性患者完成治疗后进行正式的先期安全性分析。获得87例事件数据后进行最终分析。所进行的统计分析均采用SAS（9.0版本）软件完成。
本研究已作为国际标准随机对照试验登记，注册号ISRCTN86043495（Roche研究编号MO16432）。
6 研究基金赞助者的角色
本研究基金赞助者未参与数据分析但参与了报告的撰写。米开朗琪罗研究组负责试验数据的收集与分析。通信作者负责决定论文的最终提交发表。
结 果
2002年6月20日至2005年12月12日，共有334例患者纳入研究。图1显示了整个试验的概况。曲妥珠单抗组1例HER-2阳性患者因方案调整被当地伦理委员会延迟批准，故其数据未纳入无事件存活及总存活分析。表1所示为患者的基线特征。正如预期，与HER-2阳性患者相比，HER-2阴性患者炎性乳腺癌及激素受体阴性者较少。阴性组的年龄略小于阳性组（表1）。
HER-2阳性患者中有215例（91%）完成了方案设定的10周期化疗，其中42例（18%）需减量给药。8例（7%）患者未完成1年的曲妥珠单抗治疗。两治疗组中接受乳腺及腋窝放疗与内分泌辅助治疗的例数相似。单纯化疗组中有19例（16%）HER-2阳性者交叉接受曲妥珠辅助治疗。
中位随访3.2年后，HER-2阳性组报告了87个主要结局事件（HER-2阴性组为35例）。曲妥珠单抗组及非曲妥珠治疗组的3年无事件存活率分别为71%（95%CI 61%～78%）及56%（95%CI 46%～65%）。与HER-2阳性单纯化疗组相比，曲妥珠单抗组主要结局事件风险未校正的HR为0.59（95%CI 0.38～0.90，P=0.013）（图2A），即增加曲妥珠单抗治疗后，复发、进展及死亡的风险下降了41%。包括炎性乳腺癌（图3）在内的所有亚组分析均显示了曲妥珠单抗的获益。对分层变量的回归分析显示曲妥珠单抗是显著影响无事件存活的唯一变量（校正HR 0.58，P=0.012 6）（图2A）。
HER-2阳性的曲妥珠单抗组与单纯化疗组的死亡例数无显著差异（图2B）。两组的3年总存活率分别是87%（95%CI 79%～92%）与79%（95%CI 70%～86%）。曲妥珠单抗治疗组在局部、区域性及远处复发率方面均低于HER-2阳性的单纯化疗组。HER-2阳性的单纯化疗组与接受相同治疗方案的HER-2阴性组在无事件存活率上无差异（图2C）。HER-2阴性组在3.2年的无事件存活率和总存活率分别是67%（95%CI 56%～75%）及86%（95%CI 77%～92%）。
曲妥珠单抗可以显著提高HER-2阳性者的病理完全缓解率（表2）。未接受曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性者与HER-2阴性者的病理完全缓解率无差异（表2）。
3组的不良事件大致相似，曲妥珠单抗组未见3级和4级的非心脏毒性反应增加（表3）。试验全程中，曲妥珠单抗组保持正常LVEF的患者较少，但大多数仅在安全范围内出现1级的下降。在试验和随访期间，共有2例出现2级(无症状)下降、2例（1.7%；95%CI 0.5%～6.0%）出现可逆性3级下降（充血性心力衰竭，NYHA心功能分级Ⅲ级）（表3、图4）。
讨 论
NOAH研究结果显示：对于HER-2阳性的局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者，与单纯新辅助化疗相比，在新辅助化疗基础上联合1年的曲妥珠单抗治疗（开始为新辅助，术后作为辅助治疗）可提高总反应率，提高病理完全反应率近2倍，同时降低了复发、进展及死亡的风险。所有亚组分析均显示了曲妥珠单抗治疗带来的获益，包括炎性乳腺癌患者（占全部HER-2阳性者的27%）。
本研究结果与其他的曲妥珠单抗新辅助治疗研究结果一致。曲妥珠单抗治疗在大部分非随机研究中的病理完全缓解率（各自定义不同）从17%至73%不等，并且在既往[6]及目前[24-25]进行的研究中均优于HER-2阴性对照组。在可手术的非炎性乳腺癌患者中进行的一项随机试验[26]中，当曲妥珠单抗组的病理完全缓解率比对照组高出2倍（65% vs 26%）时，试验即在早期终止。尽管本研究中样本量较小，但另一项随机试验[27]的初步结果也显示曲妥珠单抗组病理完全缓解率提高了2倍。对初始系统化疗的反应率可作为HER-2状态不详的乳腺癌患者总存活及无复发存活[28]的替代预测指标[29]。本研究结果显示HER-2阳性者在无事件存活及病理完全缓解率上均有提高。病理完全缓解率可作为主要研究终点，也可作为靶点为HER-2的药物新辅助治疗是否获益的早期预测指标。
本研究包括一个HER-2阴性的平行队列，其纳入标准和接受的化疗方案均与HER-2阳性者一致。HER-2阴性的检测标准排除了HER-2可能阴性（即荧光原位杂交阴性但免疫组化过表达2+者）的人群入组，这也放大了HER-2阴性组与阳性组间的对比。有研究[30]报道HER-2阳性者多柔比星联合紫杉醇新辅助化疗的敏感性优于阴性者，但本研究未显示两者存在差异。
有关化疗联合1年曲妥珠单抗辅助治疗的临床试验已经显示了存活获益[11-13]。NOAH研究中曲妥珠单抗治疗的存活获益未显示统计学差异，需要更长期的随访及更多的事件数来确认该结果。此外，有17%的患者交叉到曲妥珠单抗辅助治疗及复发时应用曲妥珠单抗治疗可能影响了存活获益的统计。
重要的是，NOAH试验没有进行新辅助治疗联合辅助治疗对比单纯辅助治疗的研究。因此，本研究尚不能得出由于联合曲妥珠单抗的新辅助治疗提高了无事件存活时间的结论——1年的单纯曲妥珠单抗辅助治疗也许可以取得同样的获益。无论如何，新辅助化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗显示的令人鼓舞的病理完全缓解率的提高表明这种治疗模式可能具有其他优势。例如，对于可手术的乳腺癌患者，该模式可能会提高保乳治疗的概率。
虽然NOAH研究同时应用了多柔比星、紫杉醇与曲妥珠单抗，但有症状的心力衰竭发生率非常低（＜2%），并且低于基于辅助治疗研究得出的预期发生率（2.8％～4.1%）。在这些辅助治疗研究中，曲妥珠单抗或是在多柔比星[31-32]治疗完成后与紫杉醇同时用药，或是在一系列的细胞毒药物[11]治疗完成后单独应用（2%）。这些结果支持了逐步积累的证据——在严格的心功能监测下，应用心脏毒性相对较小的蒽环类药物或是蒽环类药物累积使用剂量较低时，曲妥珠单抗可联合蒽环类药物同时应用且发生有症状的心功能不全概率很低。
尽管发达国家的局部晚期乳腺癌发生率相对低于欠发达国家，但该疾病仍需必要的医疗救治，尤其是在因文化及经济因素导致不能早期诊断的地区。本研究结果表明：除明确规定的术后应用曲妥珠单抗辅助治疗外，对于HER-2阳性的局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者，推荐同时应用曲妥珠单抗新辅助治疗联合新辅助化疗。
Lancet 2010; 375: 377–384
（刘 勇 译）
Acknowledgments
F Hoffmann-La Roche provided trastuzumab and financial support.We thank all the patients who have participated in our trial, the many associates, in particular medical oncologists, surgeons, radiation therapists, pathologists, research nurses, and data managers for their cooperation, and Alberto Berti, Lidia Mariani, and Claudia Tomezzoli from the Michelangelo operations office and Viviana Bentata from SOLTI for study coordination and data management. Data from this trial have previously been presented at international conferences (Baselga et al, ECCO 2007; Eiermann et al, EBCC7 2008; Semiglazov et al, EBCC7 2008).
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy (L Gianni MD, M Zambetti MD); Frauenklinik vom Roten Kreuz, Munich, Germany (W Eiermann MD); N N Petrov Research Institute of Oncology, St Petersburg, Russia (V Semiglazov MD, A Bozhok MD); City Oncology Hospital, St Petersburg, Russia (A Manikhas MD); Hospital Clinico Universitario de Valencia, Valencia, Spain (A Lluch MD); N N Blokhin Russian Cancer Centre, Moscow, Russia (S Tjulandin MD, M Lichinitser MD); Valld’ Hebron University Hospital, Barcelona, Spain (F Vazquez MD, J Baselga MD); Central Clinical Hospital named after N A Semashko, Moscow, Russia (M Byakhow MD); Istituto Valenciano de Oncologia, Valencia, Spain (M A Climent MD); Hospital Univeristario 12 de Octubre, Madrid, Spain (E Ciruelos MD); Hospital de San Pau, Barcelona, Spain (B Ojeda MD); Ospedale Santa Maria della Misericordia, Udine, Italy (M Mansutti MD); Fondazione Michelangelo, Milano, Italy (R Baronio MSci, P Valagussa); and F Hoff mann-La Roche, Basel, Switzerland (A Feyereislova MD, C Barton MD)
Correspondence to: Dr Luca Gianni, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, 1 Via Venezian, 20133 Milan, Italy
(e-mail: luca.gianni@istitutotumori. mi.it)
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（责任编辑 杨 菲）
