引 言
ST段抬高型心肌梗死（STEMI）死亡率及发病率均较高。梗死面积的大小，决定了患者的预后。因此，对于STEMI治疗的主要目标是减少心肌损伤，直接经皮冠状动脉介入术（PCI）可以实现早期再灌注，达到最佳治疗效果[1]。接受PCI的患者，可以迅速开通闭塞血管，使缺血心肌得到再灌注。对于心肌梗死患者，即使在症状发作时即刻手术，仍然存在较高的临床风险[2]。一些旨在改善预后的辅助治疗方法，如血栓切除术、远端保护装置的应用等，在临床中的获益并不一致[3-5]。
对内在的细胞保护机制的开发开创了治疗上的新思路。近来，心肌梗死患者线粒体通路的研究显示，左前降支梗死患者，通过局部缺血预适应，可以减少心肌梗死面积[6-7]。远端缺血预适应，即在缺血发生前，在四肢诱导短暂、反复的缺血[8]，当心肌缺血时，可以减少心肌损伤[9-11]。有关心肌梗死的动物实验发现[12]，在心肌梗死发生后，再灌注早期在远端进行缺血后适应，比局部的缺血后适应更加有效[12]。采用猪心肌梗死模型，在心肌梗死再灌注之前进行四肢的周期性缺血适应，心肌梗死面积有所减少[13]。该操作简便易行，可以在将患者运送到医院途中应用。
在本研究中，针对首次发生急性心肌梗死的患者，在患者首次PCI前行远端缺血预适应，采用心肌灌注显像检测患者的心肌挽救——心肌梗死患者死亡率的预测因子——是否有所提高[14]。
方 法
1 患 者
2007年2月至2008年11月，在Aarhus大学医院（Skejby， Aarhus，Denmark）开展了一项前瞻性、单中心、随机对照试验。受试者纳入标准：年龄≥18周岁；胸痛在入院前12 h内发生；在发病后第一张心电图（ECG）上，相邻两个导联的ST段抬高＞0.1 mV；在入院前，已通过电话联系决定入院后行直接PCI。剔除标准为：左束支传导阻滞；既往心肌梗死史；30 d内曾行溶栓治疗；冠状动脉搭桥术（CABG）史；左主干病变，拟行CABG；严重心功能不全，需进行机械通气或主动脉内球囊反搏术。若患者不符合纳入标准，或血生化指标无法确诊心肌梗死，则即刻或在到达医院后剔除出本研究。研究方案通过当地的伦理委员会审查，并遵循赫尔辛基宣言Ⅱ。知情同意书在救护车上由急救医师予以签署。
2 随机化和盲法
将连续纳入的受试者按照1∶1的比例（单盲）采用计算机化生成的区块大小（6、4 或2）随机分组。将患者分为标准直接PCI组（对照组）和标准直接PCI联合周期性远端缺血预适应组（干预组，缺血预适应方法为血压袖带加压，5 min充气，5 min放气，共4个循环，将血压袖带置于前臂，充气至200 mmHg），（1 mmHg≈0.133 kPa。随机化序列由独立的机构（Cervus Results, DK-Aarhus, Denmark）制作。通过与介入中心的值班医师电话确认的方式打开密封含编号的遮光信封（内含研究分组信息）来决定患者的分组。随后通知救护车上的医护人员，对患者进行远端缺血预适应。分组情况对进行缺血预适应及直接PCI的医护人员不设盲，但医护人员不能参与研究数据的分析；治疗分组情况对参与数据分析的研究人员设盲。本研究未评估盲法的成功情况。
3 步 骤
远端缺血预适应的操作由救护车上的医护人员在运送患者途中进行。其中，16例患者在运送期间未能完成4个周期血压袖带充放气，因此，在直接PCI的过程中继续进行，在实现再灌注前结束。在PCI前，所有患者均口服或静脉应用阿司匹林300 mg，口服氯吡格雷600 mg，静脉应用肝素10 000 U。在操作过程中，如无禁忌证，统一应用阿昔单抗。术后患者静脉应用阿昔单抗12 h，口服氯吡格雷75 mg/d 12个月，终生口服阿司匹林75 mg/d。
主要终点为直接PCI后30 d的心肌挽救指数，由单光子发射计算机断层成像（SPECT）来评估[14]。再灌注治疗开始前，为患者静脉注射700 MBq（±10%）99m锝甲氧基异丁基异腈，来量化评估心肌梗死的风险面积。SPECT由高解析度的平行孔准直器双头旋转γ摄像头（ADAC Laboratories ，Forte，Milpitas，CA，USA）在放射核素注射后8 h内完成。对照组的中位完成时间为196 min（IQR 148~321），干预组为200 min（IQR 165~342），两组无显著差异（P=0.50）。直接PCI后30 d，使用相同方法进行评估，但在注射后60 min进行成像。为确保统计参数相当，每例患者的图像采集时间为25～60 s，具体时间依据核素注射后弥散情况而定。门控于每个心动周期的第8帧，未出现散射或纠清时进行影像采集。
影像由两名有经验的心血管核素医师独立分析，患者的治疗分组和临床数据对其设盲。影像分析在具备量化灌注程序的SPECT上进行(Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA) [2]。如果自动的量化分析失败，则测量心脏外的放射活性和（或）左室侧壁、心尖部的放射量。最终心肌梗死面积和风险面积的计算，通过与MIBIMIBI静息数据库中左室正常像素量的比较来进行[2]。如果两位医师的分析中，读数的差异超过3%，则重新讨论审核。对于具有风险面积及最终心肌梗死面积数据的患者，心肌挽救量的计算是风险面积与最终梗死面积间的差值，表达为占左室重量及容量的百分比。心肌挽救指数计算公式为：（风险面积－最终梗死面积）／风险面积。本研究根据PCI前血管开通和心肌梗死的部位，进一步对亚组的主要结局进行分析。
次要终点为直接PCI后30 d时，患者的最终心肌梗死面积、肌钙蛋白T（TnT）浓度、心肌梗死溶栓治疗（TIMI）分级判定的再灌注情况和ST段的回落、死亡、再梗死、因心力衰竭在30 d内的再入院治疗、30 d时的左室射血分数（LVEF）和纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级。TnT浓度检测的时间点为入院时、症状发作后8~12 h、20~24 h和90~102 h。
在血运重建前即刻进行标准的心脏冠状动脉造影。治疗分组和临床数据被设盲的两名有经验的医师测量造影数据，并进行分析。目测估计冠状动脉造影血流心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流分级，于直接PCI后即刻进行校正的TIMI帧数计数[15]。
从救护车到达发病现场，直至转运的整个过程，都对患者进行12导联的ECG监护（LIFEPAK 12， Medtronic Emergency Response Systems，Minneapolis，MN，USA），观察ST段的改变。ECG资料数字化存储，用通用公司的Marquette医疗系统（Freiburg, Germany）的12 SL ECG机读取。这些数据均由对治疗分组和临床数据设盲的ECG中心的实验人员进行分析[16]。设定直接PCI前的ECG记录为基线数据，用以判断导丝通过血管病变处以后，能否实现90 min内ST段回落大于70%。
在直接PCI后30 h内进行心脏超声检查（Vivid 7, GE Healthcare, Horten, Norway），术后30 d，由所有临床、造影数据及治疗分组均被设盲的医师再次进行心脏超声检查。操作使用3.5 MHz的相控换能器探头（M4S，GE Healthcare，Horten，Norway）。通过室壁运动指数，计算16个心肌节段的平均节段评分来计算LVEF（3运动加强，2运动正常，1运动减弱，0无运动,）[17]。
4 统计学分析
直接PCI的研究显示，心肌梗死后左室风险面积为30%，最终梗死面积为15%[18]；梗死面积从20%降至12%与死亡率降低有关[19-20]。为增加本研究的效能，研究者将检测的心肌挽救指数从0.5提高到0.6。假定心肌挽救指数的标准差（s）为0.23[3]，设定校验效能为80％，α=0.05（双侧检验），则每组所需的样本量为109例。本研究计划纳入的样本量为250例。
研究中进行了3种分析：①分析所有纳入评估及在救护车中随机分组的患者；②针对符合纳入标准的患者并完成研究的患者，采用意向治疗分析；③对完成随访，具有心肌挽救指数及最终心肌梗死面积数据的患者，进行符合方案集分析。研究中评估了两组间主要临床变量的分布是否存在显著差异，分析其最终是否符合纳入标准。为了检测由于随机化后确诊无心肌梗死[21]的患者最终被剔除出研究所产生的偏倚[21]及干预本身对诊断产生的影响，我们比较了纳入和剔除患者的基线特征、手术操作数据及次要结果。同样，为排除影像数据误读产生的选择偏倚，比较了纳入患者和失访患者的基线特征、手术操作数据及次要结果。
正态分布的数据以n（s）记录，非正态分布的数据以M（IQR）记录。采用t检验或mann-whitney U检验比较连续变量，分类变量用χ2检验或Fisher精确检验比较。采用多变量重复检验和对数转化值进行TnT释放的比较。采用最终心肌梗死面积相对风险面积的回归曲线评估每个治疗组的比例，采用线性回归估算回归曲线的斜率。由于变量增加，可信区间采用自举的方式，斜率差异的P值与基于排列的最大差值概率有关。用多变量回归进行交互分析，统计学分析应用Stata/IC软件（10.1版）完成。
本研究在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT00435266。
5 研究基金赞助者的角色
基金赞助者未参与研究设计、数据收集、数据分析及数据解释，未参与论文的撰写及提交发表，通信作者有权使用所有数据，并最终负责论文的提交与发表。
结 果
图1为研究概况。在救护车运送途中评估了333例患者，并进行了随机分组，其中82例患者在入院时不完全符合纳入标准，被剔除出本研究。其余的251例患者中，对照组110例（88%）、干预组109例（87%）测得最终心肌梗死面积。患者普遍缺乏24 h内主要影像资料，这表明，PCI后8 h内无法对所有患者均进行心肌灌注显像。因此，对照组69例（55%）、干预组73例（58%）进行配对扫描以计算心肌挽救指数。对这些患者进行了符合方案集分析。对照组中位随访时间为34 d（IQR 31~42 d），干预组为35 d（30~41 d）（P=0.66）。
251例纳入研究的患者中，与对照组相比，干预组接受高血压药物治疗的患者比例较高，两组其他基线特征相似（表1）。两组症状-球囊扩张术时间和入院时TIMI血流分级相似，直接PCI后，两组TIMI血流Ⅲ级的患者比例也相同。
首先分析接受评估并进行随机化的患者（n=333），干预组的中位心肌挽救指数为0.69（IQR 0.44~0.93，n=80），略高于对照组（0.54，IQR 0.31~0.86，n=78），但未达到统计学差异（P=0.13）。同样，远端缺血预适应组的中位风险面积为左室的26%（IQR 23%~29%，n=100），对照组为24%（IQR 20%~27%，n=97），差异无统计学意义（P=0.15）。但干预组的心肌挽救面积（16%，IQR 8%~24%，n=82）高于对照组（11%，IQR 3%~22%，n=83； 两组比较，P=0.039 1）。两组在以下方面的比较中未发现统计学差异：①最终心肌梗死面积（中位数为左室面积的7%，两组的IQR均为1%~20%，P=0.94）；②入院时患者的LVEF（干预组45%， IQR 35%~53% vs 对照组45%，IQR 36%~53%；P=0.57），30 d后的LVEF（干预组53%，IQR 45%~58% vs 对照组51%，IQR 43%~58%；P=0.43）；③TnT的峰浓度（中位峰浓度，干预组3.12μg/L，IQR 0.76~7.08 vs 对照组3.72μg/L，IQR 1.05~7.41；P=0.26）；④血运重建后90~102 h的TnT浓度（中位浓度，干预组1.46 μg/L，IQR 0.43~3.84 vs 对照组2.90 μg/L，IQR 1.43~5.49； P=0.15）；⑤校正的TIMI血流帧数计数（中位数，干预组15，IQR 9~24 vs 对照组15，IQR 9~25， P=0.60）；⑥直接PCI后，90 min内ST段回落超过70%的患者比例（干预组106/146，73% vs 对照组104/142，73%；P=0.90）；⑦30 d时，患者NYHA心功能分级（P=0.75）。未发现局部不良反应（如疼痛和血栓形成）。
入院时因不完全符合纳入标准剔除了82例患者，其中无法确诊心肌梗死34例，曾行CABG 4例，胸痛时间＞12 h 3例，既往心肌梗死史41例（图1）。两组之间，因为无法确诊心肌梗死而剔除的患者数无显著差异（P=0.13）。对照组（n=42）和干预组（n=40）剔除的患者年龄无显著差异（P=0.74），男性患者的比例相似（P=0.14），危险因素分布无显著差异（P=0.52），梗死相关血管的分布也相似（P=0.98；表1）。在行冠状动脉造影的患者中，对照组（n=23）和干预组（n=25）的症状-球囊开通时间没有显著差异，但由于存在陈旧性心肌梗死、CABG史或球囊扩张术前胸痛时间＞12 h而排除在影像分析之外（P=0.49）。在直接PCI前（P=0.67）和直接PCI后（P=0.17），两组患者的TIMI血流分级差异无统计学意义。
因为存在陈旧性心肌梗死、CABG史或球囊扩张术前胸痛时间＞12 h而剔除的48例患者中，血浆TnT浓度在入院时升高，但症状发生后90～102 h，两组间TnT浓度无显著差异（中位数，对照组2.81 μg/L，IQR 0.99～4.7 vs 干预组1.70 μg/L，IQR 0.35～3.89；P=0.44）。2例（每组各1例）患者因确诊为心包炎而剔除，因此，在50例ST段抬高而剔除的患者中，直接PCI后90 min内ST段未能回落超过70%的患者，在对照组为22%（5/23），干预组为26%（7/27）（P=0.48）。纳入和剔除的患者中，具备心肌灌注数据的患者和未获得该数据的患者在基线特征、术后TnT浓度、ST段回落情况、LVEF和NYHA心功能分级上无显著差异（表1）。
在符合方案集分析中，在心肌挽救指数的主要终点方面，干预组显著高于对照组（均数，干预组0.69，s＝0.27 vs 对照组0.57，s＝0.26；平均差值0.12，95%CI 0.01～0.21，P=0.033 3； 中位差值0.10，95% CI 0.01～0.22；表2）。两组的风险面积无显著差异（表2）。干预组心肌挽救的百分比更高，最终心肌梗死面积更小，但差异无统计学意义（左室面积，干预组8%，s＝10% vs 对照组12%，s＝13%，P=0.10）。干预组（r2=0.36，95%CI 0.16~0.52，P<0.000 1）与对照组（r2=0.34, 95%CI 0.16~0.52，P<0.000 1）风险面积和最终心肌梗死面积均呈显著正相关（图2）。与对照组（0.48，95%CI 0.41~0.55）相比，干预组（0.34，95%CI 0.27~0.41）回归曲线的斜率较小（差异0.14，95% CI 0.04~0.24，P=0.008 0）。提示在风险面积相同的时候，干预组的最终心肌梗死面积更小。
对亚组患者的主要终点符合方案集分析中，无论是否进行缺血预适应，入院时，血管完全闭塞的患者（P=0.009 5）和左前降支梗死的患者（P=0.015）风险面积更大（表2）。同样，在入院时，血管已开通的患者，心肌挽救指数更高（P=0.021 1）。与对照组相比，远端缺血预适应可提高入院时血管闭塞及左前降支梗死患者的心肌挽救指数。尽管上述比较中，差异未达到统计学意义，但缺血预适应组的最终心肌梗死面积明显缩小（表2）。远端缺血预适应与血管完全闭塞或梗死区域的相互作用，对增加挽救指数的意义，尚不明确。
在意向治疗分析中，对TnT浓度的次要终点分析，两组峰浓度的中位数没有统计学差异，对照组为3.83 μg/L（IQR 1.28~8.42），干预组为3.86 μg/L（IQR 1.36~7.40）（P=0.80）。症状发生后的90~102 h，干预组（中位数1.66μg/L，IQR 0.83~3.84）的TnT浓度较对照组（中位数3.30μg/L，IQR 1.64~5.49）低（P=0.06）。直接PCI后，90 min内ST段回落超过70%的患者比例方面，两组无显著差异，干预组为84/117（72%），对照组为91/121（75%），P=0.55。校正的中位TIMI帧数计数与缺血预适应无关，对照组为15（IQR 9~25），干预组为15（IQR 9~21），P=0.64。直接PCI后24 h内，干预组患者LVEF轻度升高（表3），但术后30 d，两组患者的LVEF未出现显著差异。两组主要冠状动脉不良事件相似（每组各有3例死亡、1例再梗死和3例心力衰竭，P=1.0），NYHA心功能分级也相似（P=0.75）。
讨 论
本研究显示，在直接PCI前，通过周期性上肢缺血，诱导缺血预适应，可以减轻心肌梗死患者的再灌注损伤，提高心肌挽救。这种保护效应，在血管完全闭塞和左前降支梗死的患者——其风险面积较一般患者高1倍——中最强。但本研究并未记录到闭塞血管或梗死区域与远端缺血预适应之间的相互作用。
远端缺血预适应的保护作用，随着风险面积的增加而增加，且与闭塞血管和梗死区域无关。在心肌梗死后的30 d内，风险面积不断减小，直到最终梗死面积，在梗死面积大的患者中，这种缩小更为明显。因此，心肌梗死面积小的患者，远端缺血预适应增加的心肌挽救可能被低估。该操作的安全性好，患者易于接受。
本研究对心肌挽救情况的研究结果，与其他研究一致。因为SPECT无法区分新发性心肌梗死与陈旧性心肌梗死，所以在本研究中，研究对象仅局限于首次发作心肌梗死的患者。单用MRI可以精确评估风险面积和最终心肌梗死面积[24]，但此项技术在量化方面尚需完善[25]。在本研究中，远端缺血预适应组平均最终梗死面积较对照组小，与其他研究中后适应和环孢素对心肌的保护作用比较效果更好[7]。与以往的以量化显像作为终点[18]的研究相比，最终梗死面积也较小。研究结果提示，目前对于STEMI的诊断和治疗行之有效[3,26]，远端缺血预适应可以为现有的最佳手术治疗带来更多益处。
在以往的研究中，研究人员更关注应用抗血小板治疗或介入治疗的机制，以保证患者的病变血管更加通畅。本研究延伸到了急性心肌梗死细胞保护性治疗的新领域。无论在直接PCI之前或之后，各研究组间血管开通情况并无差异，说明再灌注损伤的保护作用主要在细胞层面。细胞保护可以在再灌注的获益之外增加获益。其机制可能与线粒体[27]、外周血炎症细胞[28]或保护通路的转录上调[29]有关。
本研究的结果，在临床既往后适应和环孢素干预的研究结果上，增加了新的阳性数据，提示在再灌注治疗的基础上，进行细胞保护，可以改善患者的预后[6-7]。与后适应的操作不同，远端缺血预适应不受机械再灌注与否的限制。与直接PCI相关的其他干预比较[4-6]，远端缺血预适应可作为药物再灌注治疗的辅助方法——如急性直接PCI不可行或其他缺血再灌注指征应用溶栓治疗的情况（卒中）。更重要的是，该治疗可在患者转运途中立即开展。
独立于影像计算的再灌注终点在各组间无显著差异。无法对所有患者均在发病24 h内进行心肌灌注显像，因此，无心肌灌注显像资料下计算的终点数据多于有匹配显像资料下计算的终点数据（如心肌挽救指数）。因无法确诊心肌梗死而剔除出本研究的患者与受试者临床特征无显著差异；失访者与完成研究的受试者各项临床特征亦无差异；以上两点均说明本研究未发生选择偏倚。但对于一个中等规模的临床研究，仅仅根据缺血的生化指标、ST段改变和校正的TIMI帧数计数，其敏感性尚不足以检测出差异[3]。对于梗死部位和术前血管开通情况的主要终点的亚组分析和次要终点的分析，亦无足够的效能检测出统计学差异。
靶器官缺血发生以后，应用远端缺血预适应有一定疗效，对采用溶栓治疗的心肌梗死及卒中意义更大。该操作简单易行、花费低廉，易于在大规模临床研究中进一步检验其应用效果。
Lancet 2010; 375: 727–34
（李 剑 译）
Acknowledgments
The study was funded by a grant from Fondation Leducq (grant number 06CVD). RK was funded by the Oxford Biomedical Research Centre. We thank Mette Toftdal; paramedics and emergency physicians for study implementation before hospital admission; nurses Karrina Clausen and Anne Christine Christensen; secretaries Birgitte Monefeldt and Hanne Kjeldahl Schlosser; and the staff of the catheterisation laboratory, coronary care unit, and Department of Nuclear Medicine in Aarhus University Hospital Skejby, Denmark, for their enthusiastic support.
Department of Cardiology (Prof H E Bøker MD, M R Schmidt MD, M Bøtcher MD, A K Kaltoft MD, C J Terkelsen MD, K Munk MD, N H Andersen MD, J F Lassen MD, E H Christiansen MD, L R Krusell MD, S D Kristensen MD, L Thuesen MD, Prof T T Nielsen MD), Department of Nuclear Medicine (S S Nielsen MD, M Rehling MD), and Department of Clinical Epidemiology (Prof H T Søensen MD), Aarhus University Hospital Skejby, Aarhus N, Denmark; Department of Cardiovascular Medicine, West Wing, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, UK (R Kharbanda MD); Mobile Emergency Care Unit, Department of Anaesthesiology, Aarhus University Hospital Aarhus, Aarhus C, Denmark (T M Hansen MD); Falck Ambulance Service, The Falck House, Copenhagen, Denmark(S Trautner MD); and Division of Cardiology, Hospital for Sick Children, University of Toronto, Toronto, ON, Canada (Prof A N Redington MD)
Correspondence to: Prof Hans Erik Bøker, Department of Cardiology, Aarhus University Hospital Skejby, DK-8200 Aarhus N, Denmark(e-mail: heb@dadlnet.dk)
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（责任编辑 杨 菲）
