氯吡格雷联合阿司匹林对45852例急性心肌梗死患者的疗效评价：一项随机、安慰剂对照试验

Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction : randomised placebo-controlled trial

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Background

Despite improvements in the emergency treatment of myocardial infarction (MI), early mortality and morbidity remain high. The antiplatelet agent clopidogrel adds to the benefit of aspirin in acute coronary syndromes without ST-segment elevation, but its effects in patients with ST-elevation MI were unclear.

Methods

45 852 patients admitted to 1250 hospitals within 24 h of suspected acute MI onset were randomly allocated clopidogrel 75 mg daily (n=22 961) or matching placebo (n=22 891) in addition to aspirin 162 mg daily. 93% had ST-segment elevation or bundle branch block, and 7% had ST-segment depression. Treatment was to continue until discharge or up to 4 weeks in hospital (mean 15 days in survivors) and 93% of patients completed it. The two prespecified co-primary outcomes were: (1) the composite of death, reinfarction, or stroke; and (2) death from any cause during the scheduled treatment period. Comparisons were by intention to treat, and used the log-rank method. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00222573.

Findings

Allocation to clopidogrel produced a highly significant 9% (95% CI 3–14) proportional reduction in death, reinfarction, or stroke (2121 [9·2%] clopidogrel vs 2310 [10·1%] placebo; p=0·002), corresponding to nine (SE 3) fewer events per 1000 patients treated for about 2 weeks. There was also a significant 7% (1–13) proportional reduction in any death (1726 [7·5%] vs 1845 [8·1%]; p=0·03). These effects on death, reinfarction, and stroke seemed consistent across a wide range of patients and independent of other treatments being used. Considering all fatal, transfused, or cerebral bleeds together, no significant excess risk was noted with clopidogrel, either overall (134 [0·58%] vs 125 [0·55%]; p=0·59), or in patients aged older than 70 years or in those given fibrinolytic therapy.

Interpretation

In a wide range of patients with acute MI, adding clopidogrel 75 mg daily to aspirin and other standard treatments (such as fibrinolytic therapy) safely reduces mortality and major vascular events in hospital, and should be considered routinely.

背景尽管对心肌梗死（ MI ）的急诊治疗已有所改善，但早期病死率和病残率仍较高。现已明确，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷可使非 ST 段抬高型急性冠状动脉综合征患者进一步获益，但对有 ST 段抬高的 MI患者的疗效仍不明确。

方法纳入在 1250 家医院诊治的、发病 24 h 内的 45 852 例可疑急性 MI 病例，在阿司匹林 162 mg / d 的基拙上，随机接受氯吡格雷 75 mg / d ( n = 22 961)或相应安慰剂（ n = 22 891 ）治疗。其中，93%的患者心电图（ ECG ）异常表现为 ST 段抬高或束支传导阻滞，7%为 ST 段压低。患者的研究治疗仅限于住院期间，最长 4 周（存活者平均接受治疗15 d ）, 93%的患者完成了相应治疗。预设的两个一级终点是： ① 死亡、再梗死或卒中的复合终点； ② 预定观察期内的全因死亡。按意向性治疗分析进行对比，统计学分析采用对数秩检验。此项临床试验在 ClinicalTrial.gov 注册，注册号为 NCT 00222573 。

结果氯吡格雷使患者死亡、再梗死或卒中的发生[氯吡格雷组 2121 例（ 9.2% ）vs安慰剂组 23 10 例（ 10.1 % ）；P＝0.002]显著下降 9% ( 95 % CI 3%-14% ) ，相当于平均治疗两周左右，在 1000 例患者中，可避免 9 例的事件发生。氯吡格雷组死亡相对风险下降 7% ( 95% CI 1%-13%) [1726 例 ( 7.5 % ) vs1845例（ 8.1 %） ; P = 0.03]。氯吡格雷对降低不同类型患者死亡、再梗死或卒中发生的疗效高度一致，并独立于所联用的其他治疗。氯吡格雷并不超额增加中枢或非中枢致死性、需要输血等严重出血的总体发生危险[134 例（ 0.58 % ）vs 125 例（ 0.55% ）；P＝0.59 ] ，即使是在＞ 70 岁的高龄患者或接受溶栓时也如此。

结论 对各类急性 MI 患者，在阿司匹林和其他标准治疗（如溶栓等）基础上，加用氯吡格雷 75 mg / d ，可安全降低住院期间的病死率与主要血管事件发生率，因此可考虑在临床常规使用。

引言

全球每年有约 1000 万人发生急性心肌梗死（ MI ) , 在许多发展中国家病率仍在增加^[1]。尽管急性 MI 的急诊治疗水平已显著改善，但早期病死率和病残率仍较高，尤其在医疗资源匿乏地区。若一些简单易行的治疗方法能被证实确可改善急性 MI 患者的预后，即便疗效适中，其全球性收益亦不可估量。

血栓素或 ADP 介导的血小板活化与聚集，在冠状动脉血栓形成与延展过程中发挥重要作用。发生 MI 时（特别在溶栓治疗后），其活性进一步增加， MI 后即刻使用阿司匹林并持续数周，可使 1 个月的病死率降低约 1 / 4 ，再梗死与卒中的危险降低约1/2^[2]。阿司匹林虽可阻断血栓素介导的环节，但对血小板聚集的抑制作用并不完全。氯吡格雷（包括抵克力得）则主要通过抑制 ADP 介导的聚集途径发挥作用^[3-4]，已证明其可减少有症状的动脉血栓性疾病患者缺血性事件的发生^[5]。联用氯吡格雷（或抵克力得）与阿司匹林可同时抑制上述两个环节，较单用其中任一药物，应具有更佳的抗血小板作用^[6-7]。

随机临床试验结果显示，较单用阿司匹林而言，氯吡格雷加阿司匹林可进一步减少经皮冠状动脉介人 ( PCI ）与非 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征等患者缺血事件的发生^[8-9]。近期完成的一项共 3500 例 ST 段抬高的 MI 患者随机试验显示，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷，可改善溶栓后梗死冠状动脉的再通率，可能对降低主要临床事件的危险也有一定作用^[10]。但对 ST 段抬高的 MI 患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷对降低死亡与其他严重事件的净效应究竟如何，仍很不确定。本 COMMIT 研究旨在回答这一问题。

方法

COMMIT （氯吡格雷与美托洛尔治疗 MI 的研究）, 即第二项中国心脏研究（CCS -2 )，是一项涉及可疑或确诊急性 MI 患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，采用 2 x2阶乘设计，分别评价急诊联用抗血小板药物（阿司匹林基础上加用氯吡格雷）和β-阻滞剂（继静脉注射后口服美托洛尔）的疗效与安全性。此研究的目的、设计和方法等已于先前发表^[11]，现总结如下（美托洛尔的结果见本刊另一篇文章）。

1. 病例

患者纳入工作始自 1999 年 8 月，截止于 2005 年 2 月。对心电图（ ECG ）有 ST 段抬高、左束支传导阻滞或 ST 段压低，且发病在 24h 内的确诊或可疑急性 MI 患者，若主管医师认为无任何研究药物明确的使用指征或禁忌证，即符合纳入标准。计划行急诊 PCI 的患者，因可能接受阿司匹林加氯吡格雷（或噻氯匹定）活性药物的治疗，而被排除。此外，其他具体排除标准由主管医师参照研究方案中的指导原则加以确定，一般包括：预期治疗收益可能性较小（如存在其他威胁生命的疾病或 MI 病史不明确）或对研究治疗发生不良反应的危险性较大。对抗血小板药物产生不良反应的高危情况包括：既往有阿司匹林过敏史、活动性出血或出血性疾病史（而美托洛尔的排除标准通常为持续性低血压、心动过缓、高度房室传导阻滞或心源性休克^[12]）。

纳入前需获取患者书面或有证人在场的口头知情同意，对患者不提供任何费用。研究开始实施前，获得国家卫生部、食品药品监督管理局和研究牵头单位（中国医学科学院阜外心血管病医院）中心性伦理委员会批准。所有协作单位均获得当地伦理委员会或科研管理机构批准。对协作医院仅提供有限的科研经费，以补偿因研究带来的额外工作量。

2. 步骤

各协作医院使用密封治疗药箱完成研究药物的随机分配，每箱装有 8 个按顺序摆放但已随机分配的治疗药盒，预先由英国牛津与中国北京的协作中心准备。患者纳入时，研究者从位于药箱底部的开窗部位按顺序取出治疗药盒，并填写贴在药盒外包装上的单页研究纳入表格，然后将其连同被心脏科医师确认的具有诊断意义的 ECG 一起寄回北京协作中心。打开治疗药盒后，取出盒中所装的按日期排列为期 4 周的阿司匹林加氯吡格雷／安慰剂药板（每盒还包括 3 支美托洛尔／安慰剂静脉注射安瓶及美托洛尔／安慰剂口服药板^[12]）。入选后立即给患者服两片抗血小板药（阿司匹林 162 mg 加氯吡格雷 75 mg 或安慰剂），以后 1 次／ d ，最长达 4 周（或至提早出院或死亡），除非发生明确禁忌证。研究期间，若无强适应证（如选择性 PCI 术），应尽量避免使用非研究用的抗血小板药物（和非研究用β -阻滞剂），患者的其他所有相关治疗则完全由主管医师决定。对于接受溶栓治疗的患者，通常在溶栓后完成纳入。

首次出院当天或住院第 28 天（无论哪一个先出现），填写一份单页随访表并将其寄回北京中心。所记录内容包括研究药物的顺应性、住院期间其他合并药物的使用情况、研究药物的可能副反应、主要临床事件、住院期间的死亡及可能的主要死因。患者出院后，不再进行后续随访观察。鼓励患者出院后继续服用阿司匹林、 β- 阻滞剂或采用其他疗效满意的可减少主要血管事件的二级预防治疗措施，但不进行具体监控。

用于评价氯吡格雷疗效的两个预设联合一级终点是：①死亡、再梗死或卒中的复合终点；②预定观察期（即直至首次出院或住院第 28 天）内的全因死亡。根据可能的类型（出血、缺血或无法确定）与残障程度（无、轻度、中度及重度）对卒中进行分类。评估氯吡格雷安全性时，将出血性卒中与非中枢性严重出血（指需要输血或致死性的）合并归为威胁生命的出血（尽管出血性卒中与致死性非中枢性出血事件已包含在联合一级终点内）。所有主要疗效和安全终点均由协作中心临床工作人员进行复核，必要时还需附加提供其他相关信息用于事件的确认（在未知研究药物组别的情况下进行）。

核实初次 MI 后 24h 内发生的再梗死，需有复发的典型胸痛和持续缺血的 ECG 变化证据；后续再梗死需具有复发性胸痛伴 ECG 出现新的改变或心肌酶再次明显升高的证据。将可疑 ECG 改变结果送至北京协调中心，并由对治疗保持盲性的心血管专科医师复核，复核只承认 ECG 有新发 Q 波或 ST 段升高的诊断结果（协作中心通常不复核心肌酶学结果，除非 ECG 证据不确定）。在 600 例确定的非致死性再梗死与 432 例致死性再梗死中，分别有 95 %和 91 %的患者具有新的 ECG 变化证据。在 269 例非致死性卒中和 198 例致死性卒中中，分别有 77 %和 36 %的患者具有 CT （计算机断层成像）与 MRI （磁共振成像）诊断证据。无论诊断标准如何，所有报告的并未被否定的相关事件都被包括在研究分析中。

预定的主要二级终点为氯吡格雷对复合一级终点事件在0-1d , 2 -7d 和从第 8 天至观察结束时的单独疗效。其他预定的二级终点为研究药物在一些特定亚组中（如年龄、发病至纳入时程、使用溶栓治疗、以及在最后的分析期间根据基线特征确定的预后指数等）的疗效^[11]。此外，还会进行许多其他探索性分析，因其具有数据依赖性，故对结果的解释较为谨慎。

3. 统计学分析

根据可行性，最初的纳入目标是 20 000 - 40000 例患者 ^[11]。基于中国既往相似临床试验的结果^[13]，预计安慰剂组中一级复合终点的事件发生率为 14 % ( 10 %死亡加 4 %非致死性梗死或卒中），预期研究治疗可使危险性降低 1 /0^[11]。但在研究进程中，两治疗组的合并事件率只有 10 % ( 8 %死亡加 2 %非致死性事件）。因此，对10%的危险度下降，要具有 95 %的统计学效能达到双侧P值 0.05 的显著性下降水平，至少需纳入 45 000 例患者。因此，在 2003 年决定（对中期差异保持盲性的前提下）患者的纳入工作持续至 2005 年 2 月的中国农历春节。至研究结束时，共随机纳入 45 852 例患者。

在研究初始方案中已制定数据分析计划^[11]，并在正式开盲分析结果前由主要研究者和研究主席对分析计划做出某些修定。全部分析均基于随机分配的研究治疗（即按治疗意向^[14]）组别，对发生在纳入至首次出院（或住院 28d ）期间的事件进行对比。主要分析采用对数秩检验，比较两个一级终点事件数，有些还用 Kaplan 一 Meier 生存曲线加以描述。图表显示了在纳入至第 28 天或首次出院前发生研究相关事件的患者比例。统计分析中不包括出院患者，因按定义，出院后所发生的事件不再作为试验终点。因为研究涉及两个一级终点，因此，研究方案规定，若死亡终点较复合终点的P值更显著，则在评估死亡终点时采用联合终点的P值^[11]。

研究期间独立的数据安全及监察委员会，对研究药物的疗效与安全性每年进行一次期中分析。根据这些分析或任何其他相关研究，该委员会向研究指导委员会提示本研究的随机比较是否已得出如下两种证据：①已有确凿证据显示，在所有或某些特定类型患者中，氯吡格雷的使用会使死亡危险显著增加或下降；②根据合理推测：该证据会被众多了解其他相关研究结果的临床医师所接受，从而显著改变他们对患者的相应治疗。通常情况下，只有在期中分析时病死率差异至少达到 3 个标准差以上时^[11]，数据安全及监察委员会才会建议提前终止或修改研究计划（这样设定期中分析的次数，并不显著影响适度的死亡率P值，也不会影响任何其他P值的显著水平）。因为研究未提前终止，所有研究者（除进行保密性分析的有关人员）和提供研究基金的机构，在研究结束前都对病死率和主要致残事件的结果保持盲性。

4. 质量控制程序

整个研究期间，至少每两个月随机抽取一个研究药箱进行中心性药物毁损性检验（用于实验室分析研究药物组别的正确性）。此外，在 6 次药盒生产及包装时，每次随机在 4 个治疗组中抽取两盒药物进行检测。在 312 盒测定的药盒中未发现任何差错（每盒药的种类无误）。整个研究期间，研究者一直对研究数据进行广泛核查与中心性监测。所有表格都在北京协调中心进行登记，并在两次录入前先经过人工初步核查，对有疑问或缺漏项的表格由中心返回协作医院进行修改。录人的数据每周通过网络传送到牛津大学国际协调中心，对数据进行全面的计算机核查、编码与中心性监测。牛津临床协调员对经核查产生的疑问进行评估与复核，对不能解决或决定的问题，则反馈至相应的协作医院进行更正或确认。

研究者对 300 家根据入选样本量和中心统计学监测数据确定的医院，及随机选定的 44 家医院进行现场考核。每家考核医院随机抽取约 10 例患者（其中约半数发生了相关临床事件）进行核查。在累积核查的 3237 例纳入患者中，研究表格所记录的患者特征及主要临床事件，与原始病案记录基本一致，特别是死亡的所有记录（共 1035 例）完全吻合。所报告的再梗死与卒中约 98 % ( 384 例）也在原始病案中得到确认。尽管现场考核的患者数仅占整个研究样本量的 7 % ，但被考核的 344 家医院总的纳入患者数占整个研究样本量的 66 %。因此，足以表明整个研究质量是符合标准的。中心监测显示，有两家医院纳入患者的事件发生率极低，且入选速度反常性增快，因此，对其进行了特别调查。经查实这两家医院确实存在刻意纳入一些非心血管病患者或杜撰患者的情况。在这两家医院纳入的 189 例患者中，无 1 例死亡或卒中事件发生，仅记录了 l 例再梗死事件，这些患者的所有数据在研究分析中被剔除。本临床试验在 ClinicalTrial.gov 注册，注册号 NCT 00222573 。

5. 研究基金资助者的角色

研究的资助者在研究的设计、资料收集、资料分析、资料解释或研究报告的著述中没有任何作用。研究写作委员会最终负责决定研究结果的发表。

结果

研究共纳入 1250 家协作医院的 45 852 例可疑急性 MI 患者，随机接受阿司匹林 162 mg / d 及氯吡格雷 75 mg / d ( n = 22 961 ）或安慰剂（ n = 22 891 ）最长达住院 28d 的治疗。除两例外，所有患者均完成了院内随访，即至出院或最长达住院 28d （图 1 ）。出院时，入选患者中被确诊的 MI 占 95.8 % （氯吡格雷组 n=22 002 ，安慰剂组 n=21 946 ) ，可疑 MI 占 1.8 % ( 410 例 vs 404 例），不稳定型心绞痛 1.3 % ( 288 例 vs 308 例），其他心血管或非心血管疾病占 1.1 % ( 259 例 vs 233 例）。无论最终诊断如何，对所有纳入患者均进行意向性治疗分析。

1. 患者的基线特征

研究大样本确保了两治疗组间良好的基线均衡性（表 l ）。患者平均 61 岁，其中 11 934 例（ 26 % ）纳入时≥70 岁， 12 759 例（ 28 % ）为女性。症状出现至纳入的平均时间为 10h , 15 452 例（ 34 % ）在症状出现的 6h 内纳入。人院 ECG 显示 ST 段抬高者 39 755 例（ 87 % ）、束支传导阻滞者 2928 例（ 6 % ）、其余为单纯 ST 段压低者。 3818 例 ( 8 % ）有 MI 史、 19 838 例（ 43 % ）有高血压史。在纳入前，有 8444 例（ 18 % ）服用阿司匹林治疗、 22 794 例（ 50 % ) 接受了溶栓治疗；共 24 967 例（ 54 % ）在纳入前或以后的某个时间接受了溶栓治疗。住院期间， 4585 例（10% ) 使用了非研究用抗血小板药物、 34 179 例（ 75 % ）接受了抗凝治疗（主要是肝素）。住院期间，氯吡格雷组与相应安慰剂组在其他非研究用药方面无显著使用差异。

两组的研究抗血小板药物完成情况无显著差异（表 2 ) ，存活患者的平均治疗周期均为 14.9d （上四分位数、中位数及下四分位数分别为：9d 、 14d 与 21d ) ，最常见的停药原因是出血或其他可能的不良反应及选择性血管成形术，但这些或其他停药原因在两组均无显著差异(表2)。

2. 一级与其他疗效终点事件

在预定观察期内氯吡格雷组的两个一级终点事件均显著减少。涉及死亡、再梗死或卒中的复合终点，在 22 961 例氯吡格雷治疗者中，有 2121 例（ 9.2 % ）至少发生了一项上述事件，而在 22 891 例接受安慰剂的患者中，则有 2310 例（ 10.1 % ）发生事件，即氯吡格雷组相对危险性显著下降了 9 % ( 95 % CI 3 %一 14 % ，P= 0.002 ; 表 3 、图 2 ）。对死亡终点，氯吡格雷组共 1726 例 ( 7.5 % ）、安慰剂组 1845 例（ 8.1 % ) ，治疗组相对危险性显著下降了 7 % ( 1 %一 13 % ，P＝ 0.03 ；表 3 、图3)。图中曲线右侧末端渐呈平坦的原因，是因分析中未包括出院后事件；假如追踪并包括出院后事件，则第 28 天时绝对危险性水平高于所显示数值。从治疗的绝对收益而言，使用氯吡格雷 75mg / d ，共两周左右，每治疗 1000 例患者可分别减少 9 例（sx＝ 3 ）死亡、再梗死或卒中的发生（图 4 ）。

在预定治疗观察期内，接受氯吡格雷可使再梗死（致死和非致死性）的危险性显著下降 14 % ( 95 % CI3 % -24 % ，表 3 ）。尽管非致死性再梗死的下降幅度[19 % ( sx＝ 7 ) ］似乎略大于致死性事件[ 7 % ( sx=9 ) ]，但两者差异未达显著水平（异质性P= 0.28 ）。氯吡格雷组卒中的危险性也下降了 14 % (sx=9 ) ，但未达显著性水平 [ 217 例（ 0.9 % ） vs 250 例（ 1.1 % ) ; P = 0.11 ］。其中，两组发生缺血性或类型不明卒中的危险性下降 16 % （sx＝ 10 ） [ 164 例（ 0.7 % ) vs 194 例（ 0.8 % ) ; P = 0.10 ] ，且下降趋势在非致死性［ 112 例（ 0.49 % ） vs 127 例 ( 0.55 % ) ］及致死性［ 52 例（ 0.23 % ） vs 67 例（ 0.29 % ) ] 事件中十分一致。两组发生出血性卒中的危险性无显著差异，将总事件数[55 例（ 0.2 % ）vs 56 例（ 0.2 % ) ，P= 0.9 ; 表 3 ］或非致死性出血性卒中[16 例（ 0.07 % ) vs 15 例（ 0.07 % ) ］与致死性［ 39 例（ 0.17 % ）vs 41 例 ( 0.18 % ) ，表 4］分别加以比较，结果均一致。

在预定治疗观察期内，氯吡格雷对其他系统记录的主要终点事件并无显著疗效（表 3 ) ，包括：心源性休克、心力衰竭、可疑心脏破裂、室颤、其他心脏骤停及肺栓塞。除心力衰竭外，以上多数事件均导致患者在预定观察期内死亡，故已纳入一级终点内。分析存活的出院患者后发现，相应的非致死性终点事件率在两组间亦无显著差异。

3. 亚组分析

尽管氯吡格雷组发生死亡、再梗死或卒中的复合一级终点的总体危险性下降了 9 % ( sx＝ 3 ) ，且差异极为显著（P＝ 0.002 ) ，但相应χ²值仅为 9.6 ，并未大到足以进行可靠亚组分析的程度。尽管如此，仍对在研究方案中所预定的主要亚组进行了分析。图 5 显示按入选后时间，分析氯吡格雷对死亡、再梗死或卒中等复合一级终点事件的疗效。氯吡格雷 75 mg / d 的疗效出现较快（尽管研究未采用氯吡格雷负荷剂量），治疗当天及第 2 天，相对危险度下降 11 % ( 99 % CI 0 %一 20 % , P= 0.014 ) , 其中，在治疗当天即下降 12 % ( sx＝ 6 ，P= 0.05 ) （此时仅平均持续治疗了 12h ）。在 0-ld 所见的早期收益主要源于在此期间死亡危险性下降了11 % ( 99 % CI -l % - 22 % ；P= 0.019 )［氯吡格雷组 736 例（3.2 % ） vs安慰剂组 825 ( 3.6 % ) ] ，疗效大小与后续时间所观察到的疗效并无显著差异（异质性P＝ 0.6 ）。

总体上，复合一级终点事件的下降率在预设的各亚组患者中均较为一致（图 6 ，整体异质性P= 0.4 ）。尤其是在不同年龄组中，相对危险度的下降呈高度一致： < 60 岁组为 7 % (sx＝ 6 ) , 60 一 69 岁组为 10 % (sx＝ 5 ) ，≥70 岁组为 9 % ( s x＝ 4 ) （异质性 P = 0.9 ）。在 1 1 931 例≥70 岁患者中，因复合终点事件的绝对危险性高于 19087 例 60 岁以下的患者（安慰剂组事件率分别为 16.2 %与5.4 % ) ，因此，绝对疗效似乎也更大[在高龄与低龄组每治疗 1000 例患者，可分别减少 13 例（sx= 6 ）和 4 例 ( sx＝ 4 ）事件］。无论是否在随机纳入前接受溶栓，氯吡格雷的疗效也基本相似：溶栓组下降 11 % ( sx＝ 4 ）vs非溶栓组下降 7 % （异质性P＝ 0.4 ）。是否分配至美托洛尔组对氯吡格雷的疗效亦无影响（异质性P= 0.1 ）。按症状出现至纳入时间的不同，分别进行亚组分析（未进行多重比较的校正）显示，似乎在症状出现后，氯吡格雷使用时间越早，复合终点事件的下降幅度也越大， < 6h 者为 16 % （sx＝ 5 ) , 6 -13h 者为 10 % ( sx= 5 ) , 13 -24h 者为一 l % ( sx＝ 6 ) （未进行多重比较校正，趋势检验P= 0.02 ）。该变化趋势主要局限于病死率，再梗死方面则无类似趋势。因所涉及的亚组分析数目较小，且校正后差异即不显著，故不能确信这种趋势的真实性（尤应注意的是，在ISIS- 2 研究中，单独使用阿司匹林与安慰剂相比，并未发现类似趋势存在^[2]）。

应用氯吡格雷对住院期间的其他治疗并不产生明显影响。因此，尽管有关其他治疗的信息并非在入选前获取，根据受试者在住院期间使用其他治疗情况对研究终点进行亚组分析，仍能得出基本可靠的结果。氯吡格雷对降低复合终点事件发生危险性的疗效显然独立于其他治疗：住院期间溶栓，包括随机纳入后的溶栓 [ 11 % (sx＝ 4 ）vs 7 % ( sx＝ 4 ) ] ；抗凝治疗［ 10 % (sx＝ 4 ）vs 9% ( sx＝ 5 ) ) ；或血管紧张素转换酶（ ACE ）抑制剂治疗［ 11 % ( sx= 4 ） vs 7 % (sx＝ 4 ) ］等。

4. 出血

综合所有中枢性及非中枢性致死或需输血的严重出血性事件，预定治疗观察期内氯吡格雷组此类事件的发生危险性无显著增加[氯吡格雷组 134 例（ 0.58 % ) vs安慰剂组 125 例（ 0.55 % ) , P = 0.59 ；表 4 ］。在 22 794 例纳入前已接受溶栓治疗的患者中，严重出血的危险性未增加［ 74 例（ 0.65 % ) vs 72 例（ 0.63 % ) ; P = 0.88）；在 11 943 例年龄≥70 岁的高龄患者中，严重出血的危险性也未增加[50 ( 0.84 % ）vs 43 ( 0.72 % ) , P＝ 0.48 ］。中枢性出血中约 3 / 4 的患者及非中枢性严重出血中半数患者，在住院期间死亡。因此，已被包括在一级疗效终点事件中。治疗组致死性出血（氯吡格雷组 73 例vs安慰剂组 74 例）无显著增加，非致死性严重出血（ 61 例 vs 51 例；P＝ 0.35 ）的超额危险并未达到显著水平。但氯吡格雷组所报告的各类轻度出血（包括牙龈出血或皮肤淤点）发生率有轻度增加，但已达极度显著性水平[ 831 例（ 3.6 % ）vs 721 例（ 3.1 % ) , P = 0.005 ] ，每治疗 1000 例，增加 4.7 例（sx＝1.7 ）轻度出血。将重度与轻度出血一并考虑，超额出血危险性与年龄并无显著关联：在＜ 60 岁的低龄患者中，两组发生率为 302 例（ 3.1 % ) vs 263 例（ 2.8 % ) ；而 60 一 69 岁者为 304 例（ 4.6 % ) vs 284 例（ 3.8 % ) ; ≥ 70 岁者为 292 ( 4.9 % ）vs 275 ( 4.6 % ）。

讨论

本大规模临床试验的结果显示，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷，在各类可疑急性 MI 患者中，均可使死亡与主要血管事件危险性下降，其疗效独立于其他标准治疗（如溶栓和抗凝治疗），即属于在其他治疗基础上的额外收益。研究还显示，即使与溶栓联用或在老年患者中，该治疗并不显著增加威胁生命的严重出血的发生风险，证实了这种治疗方法的安全性。尽管该研究只在中国完成，但不可否定可能会在其他人群中得出类似的结果。

1. 死亡、再梗死和卒中

既往研究已证实阿司匹林对急性 MI 和出院后长期二级预防具有显著疗效^[2,15]。在ISIS-2 研究中，对可疑急性 MI 患者，采用阿司匹林 162 mg / d 持续治疗 1 个月，与安慰剂组相比，每治疗 1000 例患者，可避免 40 例死亡、非致死性再梗死或卒中事件的发生^[2]（早期所获收益至少可持续 10 年^[16]）。本研究结果进一步显示，在阿司匹林（和其他标准治疗）的基础上，加用氯吡格雷 75 mg / d ，平均治疗约两周，每治疗 1000 例急性 MI 患者，可再减少 10 例死亡、再梗死或卒中的发生。据此可推测，在急性 MI 发病早期，联用 2 一 3 周氯吡格雷加阿司匹林，与不使用抗血小板药物相比，每治疗 1000 例患者，平均可预防约 50 例严重血管事件的发生。根据 MI 后或在其他血管疾病中长期使用阿司匹林^[9]、以及在急性冠状动脉综合征患者中使用氯吡格雷加阿司匹林^[15]的大规模临床试验证据推测， MI 后联合抗血小板治疗的持续时间越长，产生的绝对收益可能越大。正在进行的 CHARISMA 研究将验证这一推论^[17]。

尽管既往研究的样本量尚不足以对死亡下降的疗效进行可靠评价，但本研究结果与其他对非 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征^[9]、ST 段抬高的 MI^[10]等患者进行的有关氯吡格雷加阿司匹林疗效的研究结果一致。阿司匹林预防临床事件复发可能较维持冠状动脉开通的疗效更大^[18]。氯吡格雷治疗急性 MI 的主要机制，可能是预防血管再闭塞或限制血小板激活所引起的微血管效应，而非增加纤溶系统活性。在 CLARITY 研究中，对 3491 例 ST 段抬高并接受溶栓的 MI 患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷（首先以 300 mg 的负荷剂量，然后以 75 mg / d 维持），可在 84h 时（观察中位时间）内，使梗死相关血管的闭塞率（ TIMI 血流为 0 或 1 级）显著降低 41 % ，但对开始治疗后 180 min 时使 ST 段抬高的恢复率（作为再灌注的替代指标）无明显疗效^[10]。在本项研究中，症状出现后开始使用氯吡格雷的时间越早，患者的收益也越大。这一结果至少与氯吡格雷通过改善冠状动脉开通率挽救存活心肌而发挥作用部分一致^[18]。但由于在ISIS一 2^[2]研究中，未发现阿司匹林对再梗死和死亡的疗效具有时间依赖性（并且在 CLAR - ITY 研究中也未显示氯吡格雷对血管开通率的疗效与开始治疗的时间相关联^[10]: Sabatine MS , Brigham and Women ' s Hospital ，哈佛，个人交流信息），因此，图 6 众多亚组分析所显示的氯吡格雷疗效的明显时间依赖性可能大部分或全部由偶然偏差所致。

本研究中未使用氯吡格雷负荷剂量，部分是因以前对此类患者发生出血的可能性存在一定顾虑。尽管如此，氯吡格雷的临床疗效似乎出现迅速，在开始治疗当天（即平均治疗开始时间仅在 12h 之内），死亡、再梗死或卒中的危险性即下降 12 %并达到临界显著水平（sx＝ 6 ，P＝ 0.05 ）。将纳入当天与第 2 天的结果综合考虑， 11 %的危险度下降在统计学上变得更为显著（ 99 % CI 0 % - 20 % ，P＝ 0.01 ）。在没有初始负荷剂量的情况下，显然需要数天而非数小时才能达到最大的抗血小板效应，但口服氯吡格雷 75 mg 数小时后，即可出现部分抗血小板效应^[19]。当血小板活性已被阿司匹林明显抑制后，再进一步抑制其活性，即便程度适中，也可能显著改变血小板聚集的阈值，从而减少血栓栓塞性疾病的发生。在开始治疗时，若使用氯吡格雷负荷剂量，抗血栓效应的出现则可能更为迅速^[19-20]。例如，在涉及 3491 例 ST 段抬高 MI 患者的 CLARITY 研究中，初始治疗使用氯吡格雷 300 mg 的负荷剂量，可使中位数 3.5d 时的再梗死相对危险性下降 30 % ，尽管这一差异未达显著性水平（P= 0.08 )^[10]。同样，在涉及 12 562 例非 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征患者的 CURE 研究中，在阿司匹林基础上，使用初始 300 mg 的氯吡格雷负荷剂量，开始治疗 24h 内的严重血管事件的发生危险下降 20 % ，但这一早期疗效尚未达到统计学显著水平^[9^，^21]。氯吡格雷的负荷剂量越大，抗血小板效应也越强，起效越迅速，但出血的危险性也需仔细监测，特别是在出血相对高危的老年患者中（当然这些患者发生严重血管阻塞性事件的危险性也很高）。

2. 严重出血

尽管本研究未使用氯吡格雷负荷剂量，但如此大的样本量也为充分探讨在各类不同患者中，联合使用抗血小板治疗的安全性提供了良好证据。例如，在 23 000 例溶栓及 12000 例年龄≥70 岁患者中，加用氯吡格雷 75 mg / d ，平均治疗两周，并不增加任何严重出血的危险。尽管在致死性脑卒中患者中，经 CT 或 MRI 证实的比例较低，可能导致致死性卒中的漏诊（因为脑出血比脑梗死的致死性更高）。但出血性卒中（无论是致死还是非致死的）的危险性并无增加，且总的卒中发生危险明显降低，足以令人相信治疗的安全性。在以中年患者（平均 57 岁）为主的 CLARITY 研究中，使用初始 300 mg 负荷剂量与随后 75mg 维持剂量的氯吡格雷，治疗观察 3 一 4d 似乎也未发现严重出血的危险性显著增加，但该研究涉及严重出血的事件数很少［氯吡格雷组 33 例 ( 1.9 % ) vs 安慰剂组 30 例（ 1.7 % )]。CURE 研究的对象年龄较大（平均 64 岁），用初始 300mg 负荷剂量与随后 75 mg 维持剂量的氯吡格雷平均治疗 9 个月，总的严重出血危险性增加约 1 / 3[氯吡格雷组 231 例（ 3.7 % ) vs 安慰剂组 169 例（ 2.7 % ) ]，但其中脑出血为 7 例vs 5 例，致死性出血为11例。15例^[9,21]。研究治疗所致严重出血的超额发生率在各年龄段相似[＜ 60 岁： 49 例 ( 2.4 % ）vs 37 例（ 1.8 % ) ; 60 -69 岁： 65 例（ 3.3 % ） vs 50 例（ 2.5 % ) ； ≥70 岁： 117 例（ 5.2 % ) vs 82 例 ( 3.7 % ) ] ，但在治疗第 l 周内，即使在高龄患者中，也未观察到明显的出血超额危险（ Yusuf S , Mcmaster University 和 Hamilton Health sciences ，个人交流信息）。

结论

COMMIT / CCS-2 研究分布范围广，涉及中国各级心血管专科和非心血管专科医院，纳入患者的选择并未明显改变常规诊断和检查程序，研究药物的使用几乎不干扰任何其他联用的非研究用药。尽管急诊 PCI 患者被排除在外（因为其他研究已明确显示氯吡格雷对这类患者有益），但研究并不限制患者纳入后所接受的各种介人治疗。与阿司匹林一样，急性 MI 时使用氯吡格雷并不需要仔细监测，而且使用期限较短、费用并不昂贵，因此，不仅适用于发达国家，也适用于医疗资源有限的发展中国家。在阿司匹林（和其他标准治疗）基础上加用氯吡格雷数周，尽管仅取得适中的绝对收益，但其疗效令人满意，且安全可靠，因此，仍具有十分重要的临床意义。对各类入院诊治的可疑急性 MI 患者（若无明确禁忌证）, 无论年龄、性别及使用的标准治疗如何，都应考虑进行氯吡格雷治疗（在可能情况下应给予初始负荷剂量）。基于 COMMIT / CCS-2 和 CLARITY^[10]的研究结果，在全球每年1000 万的新发急性 MI 患者中^[1]，如果有 100 万例可早期接受氯吡格雷治疗，则可避免 5000 例死亡与 5000 例非致死性再梗死及卒中事件的发生（且严重出血的发生可能并不显著增加）。此外，尽管有关长期应用氯吡格雷疗效的研究仍在进行中^[17]，但若出院后患者继续长期应用氯吡格雷治疗（如 CURE ) ，可能会使净收益进一步增加。

Lancet 2005 ; 366 : 1607-21

（蒋立新译）

Acknowledgments:

The most important acknowledgment is to the participants in the study, and to the doctors, nurses, and administrative staff in hospital sthroughout China who assisted with its undertaking. The study was funded jointly by Sanofi- Aventis and Bristol —Myers Squibb (manufacturers of clopidogrel) and by AstraZeneca (manufacturers of metoprolol). The UK Medical Research Council, the British Heart Foundation, and Cancer Research UK provided core funding to the Clinical Trial Service Unit.

Correspondence to:

Dr Zhengming Chen, Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit (CTSU), Richard Doll Building, Old Road Campus, Oxford OX3 7LF, UK (e-mail: zhengming. chen@ ctsu. ox. ac. uk) or Dr l.ixin Jiang, Fuwai Hospital, Beijing 100037, P R China (e-mail: ccstwo@ pub|ic3, bta. net. cn)

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