引 言
曲妥单抗（赫赛汀；罗氏，瑞士巴塞尔）是靶向 HER2 跨膜生长因子受体胞外区的人源化单克隆抗体[1]。约15%-25%的早期乳腺癌患者存在 HER2 基因扩增和受体过表达，后两者与癌的侵袭性病程有关[2-3]。研究证实，曲妥单抗单用[4-5] 或与化疗联合应用[6-7]时可改善 HER2 阳性的转移性乳腺癌患者的整体存活率。
赫赛汀辅助（ HERA ）试验（乳腺国际组织 0101 ）是旨在证实曲妥单抗在 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗（即术后）中的作用的大型试验之一。预定的中位随访 1 年时的第一次期中分析的结果显示，相对于仅采用辅助化疗而言，辅助或新辅助（即术前）化疗后每3周给予曲妥单抗1次，治疗1年能显著提高无病存活率， HR为0.54 [8]。
2 项相似的北美试验（中北部癌症治疗组研究 N9831 和美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组B-31）的综合分析结果也显示，在阿霉素和环磷酞胺联合化疗后，曲妥单抗每周或每 3 周给药 1 次，同时给予 4 个疗程的紫杉醇，治疗 1 年，相对于不加曲妥单抗而言可显著提高无病存活率[9]。第 4 项辅助曲妥单抗试验 BCIRG006 发现，曲妥单抗在阿霉素和环磷酞胺联合化疗后与多西紫杉醇联用或与多西紫杉醇和卡铂联用，具有同样的无病存活益处[10]。第 5 项规模较小的试验也发现，应用曲妥单抗治疗仅 9 周并在治疗开始时同时应用辅助化疗，能改善无病存活状况[11]。
鉴于曲妥单抗的疗效以及在所有上述试验中其能使复发的早期风险降低约 50 % ，曲妥单抗已广泛用于辅助治疗。但是这种应用受到一些批评，因为曲妥单抗的疗效是根据期中分析的结果确定的，此时随访期偏短，而且没有任何独立的试验发现曲妥单抗具有显著的整体存活益处[12]。本文旨在报道 HERA 试验中位随访 2 年时患者的整体存活分析和最新的无病存活评估。
方 法
1. 病例
研究设计、纳入标准、治疗方案、监测和统计分析计划已在别处报道[8]。简言之， HERA 试验是一项国际组间开放标记的Ⅲ期随机试验，纳入的患者是统一证实为 HER2 阳性（免疫组化评分 3 分或荧光原位杂交阳性）的早期侵袭性乳腺癌患者，且均完成了局部区域治疗和至少 4 个疗程的预定标准辅助或新辅助化疗。纳入标准为淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿瘤＞ 1 cm 。局部晚期乳腺癌包括炎性乳腺癌患者被剔除。化疗或放疗后左室射血分数（ LVEF ) < 55 ％、出现充血性心力衰竭或其他严重心脏疾病[8]的患者被剔除。
各参与机构的伦理审查委员会均批准了研究方案，所有患者签署了知情同意书。
2. 步骤
局部区域治疗（手术或手术联合术后放疗）后，患者被随机分入以下 3 组：单纯观察组； 90 min 内静脉滴注 8 mg / kg 曲妥单抗作为初始负荷剂量，继之1 年每 3 周给予 6 mg / kg 曲妥单抗治疗组；曲妥单抗相同方案治疗 2 年组（本文未报道）。从化疗最后 1 个疗程的第 1 天开始的 7 周内或者放疗或确定性手术后 6 周内（以两者中最后 1 个日期为准）进行随机分组。采用极小化方案，根据患者的居住地、年龄、淋巴结状态、化疗方案和激素受体状态以及进行内分泌治疗的倾向进行分层。
如果在中位随访 1 年时，相对于单纯观察组，曲妥单抗治疗1年组具有显著的无病存活益处[8]，那么在患者招募工作结束后（除外最后5例患者）作者将对方案进行修改，以使观察组的患者能选择改为曲妥单抗治疗，而不考虑距随机分组的时间。选择换组的患者也会获得第 2 次选择的机会，即第 2 次随机分组时可选择进入曲妥单抗治疗 1 年组或 2 年组。
试验的主要终点是无病存活情况（定义为从随机分组到以下任一事件首次发生的时间：任何部位的乳腺癌复发；发生同侧或对侧乳腺癌包括乳腺导管原位癌但不包括小叶原位癌；发生除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌及宫颈原位癌以外的第 2 种非乳腺恶性疾病；任何原因所致死亡而无癌相关事件记录），曲妥单抗对无病存活率的影响之前已报道[8]。次要终点包括整体存活率、复发的时间、远处复发的时间以及安全性包括心脏安全性。因心脏毒性或其他副作用而暂停或中断曲妥单抗治疗的标准已另文报道[8]。
严重充血性心力衰竭（不包括心源性死亡）被定义为纽约心脏协会（NYHA ) Ⅲ或Ⅳ级（由心内科医师确定），同时 LVEF 比基线低 10 ％以上，不到正常的 50 ％。症状性充血性心力衰竭被定义为症状性充血性心力衰竭（由心内科医师确定），同时 LVEF 不足正常的 50 %, 比基线低 10 ％以上。
显著的 LVEF 降低被定义为 LVEF 比基线水平低 10 ％以上，不足正常的 50 ％。确定的 LVEF 显著降低被定义为第 1 次记录到下降后的 3 周内经多次测定证实的无症状性（ NYHAⅠ级）或轻微症状性（ NYHAⅡ级） LVEF 显著降低，或由心脏顾问委员会审查确定。
3. 统计学分析
在两项配对比较中，以 80 %的检验效能在双侧检验显著性水平为 2.5 %时发现无病存活事件风险降低 23 % ，需招募 4482 例患者：曲妥单抗治疗 2 年组vs单纯观察组；曲妥单抗治疗 1 年组vs单纯观察组。最终分析需 951 次终点事件。计划在发生 475 次终点事件时进行一次期中效能分析，其结果在 2005 年 4 月由独立的数据监测委员会审查并作为 HERA 试验的初步结果而发表[8]。
效能分析采用意向性治疗分析。分类数据采用χ2检验，时间-事件终点采用对数秩检验，均为双侧检验。绘制 Kaplan - Meier 曲线。采用 Cox 比例风险回归模型估计 HR 及其 95 % CI 。统计学分析采用 SAS 8.0 版软件。
除了主要的意向性治疗分析，在患者换至曲妥单抗治疗组时进行审查分析，以弥补曲妥单抗延迟应用的潜在影响。
独立的数据监测委员会每 6 个月审查一次死亡、依从性和安全性资料。 2006 年 3 月的一篇综述认为，应该公开中位随访 2 年时单纯观察组和曲妥单抗治疗 1 年组的整体存活结果。曲妥单抗治疗 2 年组的结果仍然未揭盲，因为单纯观察组与曲妥单抗治疗 1 年组的比较结果还未最终确定。本试验在欧洲临床试验数据库注册，注册号 2005- 002385- 11。
4. 研究基金赞助者的角色
本试验由罗氏公司发起和资助。数据收集、分析和解释在乳腺国际组织支持下完全独立进行。通讯作者负责论文撰写， HERA 执行委员会输人数据，该委员会包括一名罗氏公司的代表，除非执行委员会同意，否则该代表不能影响论文的撰写。所有作者有权使用全部数据。试验指导委员会最终负责论文的提交和发表。
结 果
2001 年 12 月至 2005 年 6 月，共招募了 5 102 例患者，其中 1698 例患者被随机分入观察组， 1703 例患者被随机分人曲妥单抗治疗 1 年组（图 1 ）。表 1 显示已发表的原始数据更新后，患者的肿瘤和治疗的基线特征。 97 例（ 5.7 % ）单纯观察组患者和 58 例（ 3.4 % ）曲妥单抗治疗 1 年组患者失访。
到 2006 年 5 月15日，已有 861 例观察组患者转至曲妥单抗治疗组。 2006 年 2 月，对将要换组至曲妥单抗治疗组的患者进行审查分析，从将要换组至真正换组的中位时间为 2.6 个月。审查分析了 705 例最初被随机分入单纯观察组的患者换组时的无病存活和总体存活情况。审查分析的结果与意向性治疗分析的结果非常一致。
中位随访 23.5 个月（极差 0 ～ 48 ）后，两组共记录到 539 次无病存活事件。表 2 显示首次无病存活事件的发生部位。曲妥单抗组相较观察组的未校正的事件 HR 为0.64 （95 % CI 0 .54 ～ 0.76 ；对数秩检验 P < 0.0001 ) ，与 3 年绝对无病存活收益 6.3 % (80.6％ vs 74 .3 % ）相应（图 2, A）。审查分析的无病存活收益的 HR 为 0.63 ( 95 % CI 0.53 ～0.75 ; P < 0.0001 ）。
两组共有 149 例患者死亡，观察组的死亡患者人数多于曲妥单抗组（表 2 ）。曲妥单抗组相较观察组的未校正的死亡危险 HR 为 0.66 ( 95 % CI 0.47 ～ 0.91 ; 对数秩检验P = 0.0115 ) ，与 3 年绝对整体存活收益2.7 % ( 92.4 % vs 89.7 % ）相应（图2, B ）。审查分析的整体存活收益的 HR 为 0.63 ( 95 % CI 0.45～ 0.87 ; P = 0.0051 ）。
观察组发生远处转移的患者多于曲妥单抗组（表 2 ) ；曲妥单抗组相较观察组的至远处转移时间的 HR 为 0.60 ( 95 % CI 0.49 ～0.73 ；对数秩检验 P < 0.0001 ) ，此结果与 3 年无远处转移存活的绝对时间收益 6.3 % ( 85.7 % vs 79.4 %, P < 0.0001 ）相应。
没有证据表明亚组间就无病存活而言的相对治疗效应存在明显的异质性，亦无证据显示在各亚组中曲妥单抗的疗效不及观察组（图 3 ）。所有的可信区间与总体结果重叠。
两组从随机分组时间点开始计算的年无病存活的风险率见图 4 。观察组第 1 年的风险增加，但在第 2 年以后开始下降。曲妥单抗能降低这种早期风险的增加。尽管曲妥单抗组相较观察组的HR 在第 2 年以后开始下降，但在 3 年内的各时间点，相较单纯观察组而言曲妥单抗组的无病存活事件持续减少。
曲妥单抗组发生至少一次 3 级或 4 级不良事件和严重不良事件的患者多于观察组（P＜ 0.0001 ；表 3 ）。有≥5 例观察组患者唯一发生的 3 级或 4 级不良事件是高血压（ n =5）。有 ≥5 例曲妥单抗组患者发生的 3 级或 4 级不良事件是高血压（ n = 12 ）、抑郁（ n =8 ）、腹泻 ( n = 7 ）、充血性心力衰竭（ n = 7 ）、呕吐（ n = 6 ）、关节痛 ( n = 6 ）、心力衰竭（ n = 5 ）、潮热（ n = 5 ）、头痛（ n = 5 ）及背痛（ n = 5 ）。
曲妥单抗组致死性不良事件的发生率高于观察组（P= 0.1601 ；表 3 ）。但是，致死性不良事件的性质似乎与曲妥单抗无任何因果关系。在 172 例提前终止曲妥单抗治疗的患者中，115例（6 .8 % ）因安全问题停用， 43 例（2 .5 %）拒绝继续使用，14例（0 .8 %）因其他原因停用。
如文献报道，观察组有1例心源性死亡，而曲妥单抗组则无。曲妥单抗组发生严重充血性心力衰竭的患者多于观察组（P＜ 0.0001 ) ；发生症状性充血性心力衰竭（包括严重的充血性心力衰竭）的患者也多于观察组（表 4 ）。并且，曲妥单抗组发生确诊的 LVEF 显著降低的患者多于观察组（ P < 0.0001 ；表 4 ）。 72 例（ 4.3 % ) 患者因心脏问题停用曲妥单抗。对于试验中心脏毒性的详细描述将在以后发表。
讨 论
本研究结果显示，在早期乳腺癌化疗后，曲妥单抗组较观察组具有显著的整体存活优势。在乳腺癌试验中， 2 年随访后表现出这种存活收益的很少见。例如，辅助化疗在乳腺癌治疗中具有重要作用，在年轻女性患者中能获得 38 %的远期存活率[14]，但对这种治疗的关键的早期试验在 2 年随访后并未显示出明显的存活差异，之后的化疗试验也没有发现任何存活差异。在现代，对芳香酶抑制剂的研究结果也是如此，该药曾被广泛认为是辅助性内分泌治疗的一大进展[16-18]。只有他莫昔芬 ― 至今最成功的乳腺癌治疗药物 ― 在短期内即表现出相似的存活收益[9]。因此，在 HERA试验中，随访 2 年后即获得整体存活收益的早期证据增加了曲妥单抗在 HER2 阳性早期乳腺癌辅助治疗中的重要胜[20]。
在进一步随访中这种存活差异有可能不会持续存在，但在已发表的早期乳腺癌辅助治疗研究中还未有此先例。此外，在中位随访 12 个月的 HERA 无病存活结果发表后，估计随着随访期的延长，统计学显著性丢失的概率不足 20 ％。这种估计是在假定观察组的无病存活危险降至曲妥单抗组的水平且随访持续 4 年的条件下，将无病存活的 HR 分解为已观察到的一个固定成分和一个随机成分计算而得。因为在随后的 12 个月中观察组的事件数多于曲妥单抗组，且2年后两组的 HR 都下降，所以统计学显著性丢失的概率仍然低于 20 ％。整体存活率同样如此。一个混杂因素是观察组患者近期交叉至曲妥单抗组，可能随着随访期的延长，审查分析仍然能发现显著的整体存活收益，但意向性分析却因交叉而不能发现显著的整体存活收益。
NSABP B-31试验比较了联用阿霉素和环磷酞胺后同时开始 4 个疗程紫杉醇和 1 年曲妥单抗治疗与采用同一化疗方案但不用曲妥单抗的治疗方法的疗效[9]。当综合该试验的结果与 NCCTG 9831 试验的两组相似人群的结果后发现，中位随访 2 年后曲妥单抗组具有显著的整体存活优势， HR 为 0.67，与本试验所得结果非常一致。 2 项试验均发现乳腺癌复发的风险下降了约 50 % ，结合第 4 项大型曲妥单抗辅助治疗试验 BCIRG 006 的结果[10]，提示这些结果很可能被解释为独立的短期存活收益。
探索性亚组分析表明，曲妥单抗组的所有亚组均受益。值得注意的是，至今曲妥单抗对淋巴结转移阳性和阴性的乳腺癌的疗效无显著差异，对于接受辅助化疗或新辅助化疗的患者的疗效亦无区别。在进一步的随访中是否会发现各亚组间存在不同的治疗效应还有待观察。
心脏毒性发生的风险很低，这一点令人鼓舞， B-31 试验[21]中也无任何明显证据显示 1 年后累积心脏毒性增加。本试验中严重充血性心力衰竭的总体风险低于 B-31试验报道的结果（ 0.6 % vs 4.1 % ) [21]，因心脏问题而终止治疗的患者比例也较低（ 4.3 % vs 15. 6 % ）。上述结果可能是由于 HERA 试验停止蒽环类药物化疗至开始曲妥单抗治疗的时间间隔长于 B -31 试验或（和） HERA 试验要求纳入时患者的化疗后 LVEF 达到≥ 55 % 所致。在这种情况下，应该注意 BCIRG 006 试验中蒽环类药物继之曲妥单抗治疗组的心脏毒性的发生率与 B-31 试验非常一致，但远低于单纯的曲妥单抗治疗组[10]。迄今，有关曲妥单抗治疗持续 1 年以上引起心脏毒性的资料仅来自于转移性乳腺癌。最近一项纳入 218 例患者的试验中位治疗时间为 21 个月，中位随访时间为 32.6 个月，有 49 例（ 28 % ）患者发生了 1 次心脏事件， 19 例 ( 10.9 % ）患者发生了 3 级心脏毒性[22]。但大多数患者在停止曲妥单抗和其他适当治疗后病情改善，仅有 1 例心源性死亡。应该注意的是，这些患者因为是转移性乳腺癌患者，所以其合格性并不如 HERA 和其他辅助治疗试验的受试对象，并且其中一些患者可能接受了累积剂量更高的蒽环类药物化疗。
辅助性曲妥单抗治疗还存在两个主要问题。其一是，曲妥单抗与紫杉烷化疗同时应用（如在美国的试验中）的疗效是否优于化疗结束后再开始曲妥单抗治疗（如在本试验中）的疗效。 NCCTG N9831 试验探讨了这一问题 ― 该试验包括了第 3 个组，该组序贯给予曲妥单抗。初步结果显示序贯治疗不如同时治疗有效[23], 但这种比较并不是预先设计的，其检验效能低，并且需要较长时间的随访来加以证实。在这种情况下，应该注意 HERA 试验中从确诊乳腺癌至开始曲妥单抗治疗的中位时间是 8.5 个月，这可能会影响疗效或导致一些非常高危的患者在进入试验的机会出现之前复发。
其二是曲妥单抗治疗的持续时间。 HERA 试验设立了第 3 组即曲妥单抗治疗 2 年组，旨在解决这一问题。曲妥单抗在治疗第 1 年时降低了在观察组所见到的早期风险率的增加，但这一作用在第 1 年以后减弱，这可能有一定的关联性（图 4 ）。这一结果支持研究者对曲妥单抗治疗 2 年和治疗 1 年的疗效进行比较。但人们也应注意到，纳入232 例患者的小型 Finnish 试验报道了应用曲妥单抗治疗 9 周并在治疗开始时与化疗同时应用能获得无病存活收益[11]。该试验的 HR ( 0.42, 95 % CI 0.21～0.83 ；P= 0.01 ）与曲妥单抗治疗 1 年的试验所记录到的极差一致，但由于纳人的患者少，可信区间宽，故需要进一步证实。
本文所报道的结果证实了曲妥单抗的早期试验结果，在辅助化疗结束后应用合理设计的靶向特定扩增基因（ HER2）及其过表达的受体蛋白的生物治疗，对于 HER2阳性乳腺癌患者有益。在短期内即出现存活收益凸显了该方法的潜能，并强调了进一步发展乳腺癌及其他癌症的特异靶向治疗方法的重要性。
Lancet 2007; 369 :29~36
（赵乐 译）
Acknowledgments:
We thank Donna Saffery for her invaluable skill and expertise in the preparation of this manuscript
Royal Marsden Hospital, London UK ( Prof l Smith MD, Prof M Dowsett PhD ) ; Institute of Cancer Research, London ( Prof I Smith, M Dowsett ) ; Frontier Science ( Scotland ), Kingussie.UK ( M Procter MSci.) ; Department of Biostatistics and Computational Biology, Dana - Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA ( Prof R D Gelber PhD ) ; Breast Data Centre ( 5 Guillaume MSc ), and Department of Medicine ( Prof M J Piccart-Gebhart MD ), Jules Bordet Institute, Université Libre de Bruxelles Brussels, Belgium ; Roche, Basel, Switzerland ( A Feyereislova MD ) ; Department of Medicine European Institute of Oncology, Milan, Italy ( Prof A Goldhirsch MD ) ; Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland ( A Goldhirsch ) ; Klinik for Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Ludwig- Maximilians- Universit Munchen, Grosshadern, Munich, Germany （Prof M Untch MD ) ; Istituto Nazionale per to Studio e la Cura dei Tumori, Milan, Italy ( G Mariani MD ) ; Medical Oncology Service, vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain （Prof J Baselga MD ) ; Department of Obstetrics and Gynaecology, Johann Wolfgang Goethe- Univeritat ，Franfurt.Germany （Prof M Kaufmann MD ) ; Department of Oncology, Western General Hospital, Edinburgh UK ( D Cameron MD ) ; Andrew Love Cancer Centre, Geelong Hospital, Geelong, Australia ( Prof R Sell MD ) ; Department of Oncology, Karolinska Institute and University Hospital, Stockholm Sweden ( Prof J Bergh MD) ; Cancer Research Centre, Academic Unit of Clinical Oncology, Weston Park Hospital, Sheffield, UK ( Prof R Coleman MD ) ; Medical Oncology, Christie hospital Manchester, UK ( A Wardley MD ) ; Frauenklinik der Technischen Universitat Munchen, Klinikum rechts der lsar, Munich, Germany ( Prof N Harbeck MD ) ; Instituto Oncologico Nacional Panama, Panama City Panama ( R I Lopez MD ) ; Department of obstetrics and Gynaecology, University Hospital of Cologne, Cologne Germany ( Prof P Mallrnann MD ) ; British Columbia Cancer Agency Vancouver Canada ( Prof K Gelmon MD ) ; Department of Medical Oncology and Palliative Care, Westmead Hospital, Westmead, Australia ( N Wilcken PhD ) ; Department of Oncology, Ullev- University Hospital, Oslo, Norway ( Prof E Wist PhD ) ; and S Oncologia Médica, Complejo Hospitalario de Jaen, Spain ( P Sanchez Rovira MD)
Correspondence to: Prof Ian Smith, Breast Unit, RoyalMarsdenHospital, Fulham RoadLondonSW3 6JJUK ( e-mail: ian.smith @rmh.nhs.uk )
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（责任编辑 张隆欣）
