特邀记者 唐熠达 本报记者 杨进刚 陈杰
从医学证据的获得到医学实践改变的普及，似乎总存在着看不见的屏障。β受体阻滞剂从证据到普及并非一蹴而就，而是历时了四分之一个世纪。1982年公布的β受体阻滞剂治疗心脏病发作试验（BHAT）显示，应用β受体阻滞剂患者的AMI患者，2年后的死亡率可从9.8%下降至7.2%，其他研究也得到了相似的结果。但直到10后，AMI患者出院时处方β受体阻滞剂才写入指南；次年，才被写入医疗质量的评估标准。然而，1999年，BHAT试验公布17年后，美国国家心肌梗死注册研究显示，只有60%的AMI患者出院时处方β受体阻滞剂，而且不同的医院相差甚远，最低为42%，最高可达78%，出院后1个月，坚持β受体阻滞剂治疗的患者不足70%。
2007年5月8日，美国国家质量评估委员会（NCQA）宣布停止对急性心肌梗死（AMI）患者出院时对β受体阻滞剂进行处方情况的收集和报告，因为美国几乎所有的医院都能对90%以上的AMI患者处方此类药物，至此，这一项鼎鼎有名的医疗质量评估标准在美国成为了历史。
在美国医生欢庆这一阶段性胜利时，《新英格兰医学杂志》的副主编Thomas H. Lee则在反思，若这一过程从四分之一个世纪缩短为10年，将会挽救多少人的生命？
现代医学确实取得了很大进展，新药、新技术和新理念层出不穷，但医学的整体目标是维持公众健康，提高疾病预防和治疗的成果，消除健康差异，而不是追名逐利。在心血管病发病率直线上升的情况下，对于高科技的依赖使得检查和治疗费用节节攀高，高额的医疗支出迫使我们重新分配现有的医疗资源，为治疗决策选择新的价值体系。
临床预后评估研究是一种临床应用研究，目的是提高临床决策和卫生保健的质量，并优化患者的治疗结果。从患者的角度出发，评估和促进治疗性干预的有效性，为优化卫生保健系统提供证据。来自美国耶鲁大学心脏内科及流行病学教授Harlan M. Krumholz教授认为，临床预后评估研究（Outcomes research）应该是架起临床实践（Practice）与政策（Policy）制定的桥梁。
探索
“现代医学走在分叉路口。我们的临床研究以飞机的速度在前进，而转化为临床实践的进程则充其量是汽车的速度。”
“现代医学走在分叉路口。我们的临床研究以飞机的速度在前进，而转化为临床实践的进程则充其量是汽车的速度。”这是Krumholz教授去年在阜外国际心血管病论坛全体会议上演讲的开场白。
在谈及β受体阻滞剂的故事时，他也深深反思“是什么延迟了临床医生应用研究的辉煌成果，医生有什么重要的理由可以将开具一张小小处方就能将提高生存率的行为抛之脑后。”
他认为，基于循证医学证据的临床指南仅仅告诉临床医生该做什么，但没有说明怎么做。当医生面对情况各异的不同患者时，要思考治疗目标和执行过程，患者对治疗的反应和接受程度如何，这些问题并没写在指南中。“其实，关键的问题是缺少了一个重要的环节，那就是怎样将已有的证据转化为可以付诸于临床实践。”
站在阜外国际心血管病论坛上，Krumholz教授直言，“众所周知，如果改善生存率的药物并没有应用于适宜的人群，我们心中是有愧的，但这就是事实。我的同事Richard Peters做了一项看起来是那么简单的研究。虽然有确凿的研究证实，AMI患者使用阿司匹林可使心梗再发风险降低20%，然而美国却用了5年时间才让近一半的AMI患者常规应用阿司匹林，更让人吃惊的是，对这些服用阿司匹林的人群按病情严重程度分组后发现，病情最严重最应该服用阿司匹林的患者仅有30%服用阿司匹林，而病情较轻的患者却占到了60%以上。”
这个现象被称为危险治疗悖论（Risk treatment paradox），即危险越高的患者，得到的最佳治疗的可能性越低。科罗拉多大学丹佛医学中心心脏内科教授Frederick A. Masoudi教授认为，其原因除与重症患者通常有更多的禁忌证外，更重要的是，医生通常没有根据地推测重症患者对治疗措施的反应性和耐受性欠佳。
Krumholz教授带领的团队对于医疗服务优化的思考一直在延续，他们最想明确的是临床医生应该做什么，如何才能做得更好。他们致力于积极开展预后评估研究，并关注药物或治疗策略对某一特定人群或疾病的临床终点的影响，如能否改善生存率、降低临床事件、提高生活质量等。质疑的本能使他们的目光一直聚焦于那些大是大非的问题上：为什么治疗技术改善了，但心血管死亡率仍旧居高不下？如何给予患者以最好的诊疗？医疗资源应以何为优先？如何实施以患者为中心的医疗服务？医疗实践和医疗卫生政策哪些因素影响了患者的生存？
医疗安全
“有些医院的科室心肺复苏的抢救成功率竟还不如救治条件好的机场和赌场。”
有关医疗安全性问题的“打假”和“揭黑”似乎成了预后评估研究的不可回避的内容。不难想象，安全性的话题长盛不衰。在诊疗过程中抛开错误不说，有时仅轻微过失就可对患者安全产生巨大的影响。
首当其冲的就是院内心肺复苏，圣路克心脏中心的Paul Chan教授被推上了前台。他们的团队分析了美国心肺复苏注册研究（NRCPR）的数据，对因室性心律失常所致院内心脏骤停患者除颤延迟情况进行分析。结果令人瞠目，在院内发生的因心律失常导致的心脏骤停存在明显的抢救延迟，若患者因非心脏病入院，则心肺复苏延迟时间显著增加。而且由于研究入选的医院均为参加国家注册研究医院，这些医院都有监护系统，因此，真实世界中的除颤延迟比例可能更高。
在武侠书中，我们常可见到这样一幕场景，为躲避敌方的追杀，最安全的地方可能是敌方的老巢。这句话也许反过来也能成立，我们有病去医院，认为医院是安全的，但殊不知所谓“安全的地方”可能是危险的。这就是Paul Chan等研究的结论：虽然医院为心脏骤停事件的高发场所，但有些医院的科室心肺复苏的抢救成功率竟还不如救治条件好的机场和赌场。
Krumholz的团队还发现，2007年至2009年止，放射暴露的频率屡创新高，每年至少有四百万65岁以下的美国人因医疗影像检查，遭受了过量X线辐射。其中约40万患者所接受的辐射量，大于核电厂员工每年所能暴露的人体最高辐射量极限。Krumholz教授表示，医生的商业图利固然也是造成医疗摄影迅速泛滥的原因，不过最大的原因还是医生的态度问题，即选择这种治疗方式是否有效。他指出，“一部分医生并未对患者进行深入了解，而是直接选择用医学影像。”
Krumholz教授列举了一些临床研究并指出，“检测和找出医疗中存在的问题需要更加复杂的方法来判定这些悲剧中潜在的问题，需要认真回顾医疗相关细节并进行深刻地调查，我们才能得到真知灼见。”
Krumholz教授列举了一个回顾性研究，在5个急诊室的1684例AMI患者中，有12%的患者心电图的心电图高度怀疑为AMI，但并未被急诊室医生正确诊断，这些患者且院内死亡率显著较高。
患者角度
将知情同意书由一种敷衍过程变为一种患者做出决策的循证依据。
患者的依从性是有效性的另一个主要障碍。无论治疗手段多有效，它的效果很大程度上取决于患者接受治疗的意愿和能力。而患者的意愿往往在于他们对疾病及治疗方案的了解。
Krumholz教授及华盛顿大学的John Spertus教授等曾发现，接受支架置入的患者术后30天内停用氯吡格雷的患者11个月内死亡的风险增加9倍，然而，七分之一的患者支架术后30天内没有服用氯吡格雷。
另外，患者关心的问题非常复杂，远远超过生存和心血管事件。他们非常在意自我感觉和劳动能力，在乎疾病的负担和药物副作用的影响，以及临床操作后的可能的并发症对生活的影响。因此，治疗决策的制定必须包括向患者交待可能遇到的结果的大概范围。
大多数的医疗决策需要权衡潜在的获益和风险，有些可能需要权衡生存时间和生活质量。医生和患者需要了解关于治疗措施的方方面面，特别是医生应该了解患者的期望治疗结果，以做出最终决策。临床医生距离患者越远，临床决策和医疗体系的作用越缺乏信心和把握。
知情同意书也是预后评估研究的一个主要的战场。在《循环：质量和预后评估》杂志第一期上，有一篇文章的主题为：将知情同意书由一种敷衍过程变为一种患者做出决策的循证依据。文章指出，目前在知情同意书上签字只是一种敷衍性的手续，往往并未起到向患者宣教、动员患者参加治疗的作用。而应用一种“PREDICT”知情同意书的患者，参与感提高，焦虑减少，并对可能发生的并发症记得更牢。这提示更透明、量化地让患者了解他的危险谱，有助于他在知情同意书上签字，有利于患者判断对治疗的满意程度。
医疗手段
貌似理想的治疗手段可能因为很多原因而不能达到预期。
Krumholz教授在《循环：质量和预后评估》杂志第一期的开卷致词中指出，有效性是预后评估研究的核心所在。治疗的预期结果与临床实践所能达到的效果存在不可逾越的鸿沟。貌似理想的治疗手段可能因为很多原因而不能达到预期（见图）。有效性代表了医学知识向实践和获益的最终转化，这是从研究向患者获益迈进的至关重要的一步。同时，要注意不能从基础研究推理至临床，试验环境下严格挑选的人群或从有经验的中心得出研究结论也要保持警惕。
长期观察研究发现，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）并不能完全阻滞醛固酮的产生，因此有假说认为ACEI与醛固酮拮抗剂联合使用可降低严重心衰患者的死亡风险。为了验证此假说，随机醛固酮评估研究（RALES）观察了1663例重度心力衰竭患者（左室射血分数≤35%），随机分为螺内酯组和对照组。24个月随访结果提示，螺内酯可有效降低30%的死亡率。这项结果引人注目，预示了重度心衰患者治疗的重要变革，很快指南便将螺内酯作为重度心衰的Ⅰ类推荐。
预后评估研究的一个重要问题就是某项治疗是否物有所值？我们从COURAGE研究的分析中可见一斑。COURAGE临床试验的目的是了解PCI对稳定性冠心病患者的作用，共入选了2287例稳定性心绞痛患者。费效比研究则发现，与接受最佳的药物治疗相比，患者接受PCI约多花10000美元，但在寿命延长方面并无获益。对每一例患者而言，要明显减少心绞痛发作的频度、明显改善体力活动的限制和明显提高生活质量，分别要花费154580美元、112876美元和124233美元。心绞痛的临床改善的花费为10万美元。作为症状性慢性冠心病的治疗，最佳药物治疗基础上加用PCI并非物有所值，而应以药物治疗为宜。
医疗公平
“我们应该保护所有弱势人群，不让患者因经济问题再雪上加霜。我们必须给全民以更有效的保障制度和保险体系。”
医疗卫生体系应该建立在平等的基础上。患者应当根据健康需求来接受治疗的机会。Krumholz教授等进行的预后评估研究也关注医疗之外的因素，如种族、性别和社会经济学地位对预后的影响。
耶鲁大学的Ali R Rahimi等的研究发现，因经济问题未按处方服药的AMI患者群中，这类患者的心绞痛率超过50%，全因再入院率超过50%，心脏病再入院率的危险比例超过70%。Krumholz教授认为这就是经济问题对健康影响的真实体现，经济问题是一个非常重要的非临床风险因素，与其他风险一样重要。“我们承认有经济问题的人在AMI后处于劣势，我们应该保护所有弱势人群，不让患者因经济问题再雪上加霜。我们必须给全民以更有效的保障制度和保险体系。”
及时性
“当患者出现心脏病发作时，每一秒钟都是关键的，而我们看到的延迟却是这样明显。”
及时性是指医疗体系中患者享受医疗服务的及时性。提高时效性在很大程度上是一种医疗公平。Door-to-Balloon (D2B)项目就体现了这一策略的优越性。
早在1971年，Dr. Eugene Braunwald就提出了具有划时代意义的假设：时间就是心肌。他认为急性心肌梗死是一个动态过程，若在冠状动脉闭塞3小时之内采取正确的干预措施，可以从根本上改变心肌损伤的程度和范围。其后的许多临床研究都证实，开通冠状动脉可以提高急性心肌梗死患者的存活率。
Krumholz等对国家急性心肌梗死注册研究（NRMI）的数据进行分析后发现，不管是否考虑全部缺血时间，住院死亡率都与D2B时间呈正相关，且无论患者有无美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）指出的高危因素，D2B时间越短则住院期间死亡率越低。
Krumholz教授说：“当患者出现心脏病发作时，每一秒钟都是关键的，而我们看到的延迟却是这样明显。我们希望看到的是，当患者因AMI就诊时，医院和医生争分夺秒的进行救治，并在患者来到医院前就制定好完整的治疗方案。这是每一个人的责任，我们有能力消除不必要的人为造成的延迟。”
基于以上研究结果，ACC/AHA将急诊PCI治疗及时的标准定为DTB时间少于90分钟。为了提高直接PCI的疗效，ACC联合多个组织共同发起了一项名为D2B联盟的大规模研究，其研究目的直指提高及时行直接PCI的患者比例，强调在入院90分钟内给予治疗的患者比例至少要达到75%。最新资料显示，参与ACC国家心血管注册研究（NCDR）的各家医院正努力缩短D2B时间。仅3年的时间，这些机构的平均D2B时间已经从原来的210分钟以上缩短到90分钟左右。
目前，D2B联盟已经成功组织了包括医师和医院在内的广泛的联盟，有效地缩短了D2B时间。通过对D2B联盟研究的评估将获得更多成功实施的经验和将其付诸实施的策略。这对于我们更好地完善卫生保健系统是十分必要的。
医学价值
“临床研究的公众信任度受到了严重的侵害，尽管我们真的相信绝大多数研究人员及文章作者是诚实的并恪守最高的科学规范。”
美国的医疗卫生支出接近国民生产总值的20%，并在持续地增长，引发了很多重要的问题，如医疗体系的浪费、效率低、错误动机、道德败坏、利益冲突等。市场、科学和酬劳，都可能影响医生和研究所的行为方式，并且这种影响的结局可能并不能使患者更多获益，从而导致了低效的实践方式和资源浪费。
Krumholz教授的团队还向企图操纵医学研究的企业开火。Joseph S. Ross等的研究披露，“枪手”常常撰写临床试验的文章及综述，他指出：“邀请作者的名字常常在文章作者中位列第一或第二。公司的营销人员先写出文章的提纲，接着将其承包给医学推广公司代笔，然后邀请学术人员作为该文章的作者。”JAMA杂志主编点评，“临床研究的公众信任度受到了严重的侵害，尽管我们真的相信绝大多数研究人员及文章作者是诚实的并恪守最高的科学规范，但这种‘捉刀代笔’做法遭到了太多的曝光。临床治疗及医学教育也受到了以牟利为目标的公司的极大的影响。我们必须采取严厉的措施。”
2008年ACC年会上，ACC安排将公布ENHANCE研究的结果作为重头戏，ACC主席James T. Dove强调心血管医生应当依从指南，合理应用检查和治疗手段，提高医疗质量，避免浪费医疗资源，不应当参与到医药企业攫取利润的行列中。医务人员有机会引领社会的变革，这也是整个医务界的责任。
紧接着Krumholz教授慷慨激昂地说，“ENHANCE研究结果足以导致临床实践的改变，我们应重返‘他汀一线治疗’时代。在临床实践中，已发现一些患者以小剂量他汀联合依折麦布作为起始治疗，因而错过了可能更为有效的大剂量他汀治疗。我们不得不说，在ENHANCE结果出现前，我们曾偏离道路如此之远，现在我们该重新回到医学的最根本原则上了。”会场外，有企业代表则扬言要将Krumholz教授的车砸烂。
提升质量
“我们的目的在于改善全民健康这个结果，而不是以技术发展降低疾病死亡率为核心构架出来的价值体系。”
什么决定了患者发生急性冠脉综合征的预后？是患者被送往哪家医院、哪天发病的以及什么大夫给你看的病。你会发现，没有什么是直接与高科技相关的。Krumholz教授和他的同事开始着手改变命运，用平均30天急性心肌梗死院内死亡率来评定，并将各家医院的数据公布在网上，非常透明，每位患者对自己的命运都有选择权，低于全美平均水平的自然会被患者列入黑名单。这样小小的动作却带来了全美医疗服务水平的显著提升。这个例子说明别走死胡同，按Krumholz教授的话说“不信邪就对了”。
“不信邪”的例子还有很多，Krumholz教授讲课时有一张幻灯标题为“降低胆固醇目标值的循证证据”，除了背景之外没有任何内容，Krumholz教授却笑谈这仍是一张幻灯片，因为没有任何证据表明将LDL-C降低一定程度后，可相应在流行病学研究中观察到的相对风险。
“我们需要勇气迈出开展临床预后评估研究的第一步。”Krumholz和他的同事在USA Today的官方网站上刊登出每家医院AMI入院患者30天死亡率，如果低于全美平均水平，就会接到警告，而且患者也将选择权得到了最大程度的体现。“作为临床研究者，请不要对自己的研究成果沾沾自喜，如果我们看不到它转化为有利的医疗实践，那么我们就有权对你说不。因为我们的目的在于改善全民健康这个结果，而不是以技术发展降低疾病死亡率为核心构架出来的价值体系。”
余国膺教授在点评《循环：质量和预后评估》创刊号时奋笔疾书：医学存在于自然-人体-社会的庞大系统之中。经济、人文、科学时刻影响着医学和生命科学。同样，后者亦时刻影响着前者。因此，医学必须和着社会的节拍，在其中找到了应承担的社会功能。在此社会转型的年代，如何寻找到社会效益和经济效益双赢之路？临床预后评估研究与经济学、心理学、社会学等许多学科相互交叉，其中许多我们虽有所知而知之不深。不可否认，评估研究把我们引入了一种更宏阔的视野之中，启发我们突破认识上的传统模式，注入新的认知和新的见解。
——引自《医师报》
